目前,在手術治療癌癥的過程中,醫師常無法準確分辨腫瘤邊緣的癌組織與正常組織,因此很難切除所有腫瘤細胞。近期,美國西雅圖Fred Huchinson癌癥研究中心和西雅圖兒童醫院的研究人員將一種從蝎毒液中提取的物質氯毒素(chlorotoxin,CTX)與熒光分子Cy5.5結合,研發出一種腫瘤“顏料(paint)”――生物共軛物質(CTX:Cy5.5)。其可顯示癌細胞,幫助醫師在手術中區分癌組織與正常組織,使手術能夠更徹底地清除癌細胞,而不損害正常組織。(Cancer Res 2007,67:6882)  CTX:Cy5.5的由來  對于多種癌癥而言,準確地手術切除直接關系到患者的預后。但是,由于當前手術中腫瘤邊緣和小部分癌細胞的定位方法欠佳,以至許多時候是依靠手術醫師的經驗做出判斷的。近年來,不斷有科學家發現,有的分子偏向于在癌細胞中表達,蝎毒素來源的氯毒素就是其中的一種。  Cy5.5是一個熒光分子信標,可在近紅外光譜中發射光子。由于此波長的光子更易被水或血紅蛋白吸收,因此,Cy5.5適宜在人體中應用,作為手術中的發光標記物。  研究者將蝎氯毒素與Cy5.5結合,開發出生物共軛物CTX:Cy5.5。將其注射入癌細胞之后的數分鐘內,它就可發出近紅外熒光信號,以使腫瘤在紅外光照射下顯現出來,但正常組織則不發光。 

    CTX:Cy5.5顯示腫瘤更準確  研究者隨后驗證了CTX:Cy5.5顯示不同種類腫瘤的能力,發現該物質在神經膠質瘤、成神經管細胞瘤、前列腺癌、腸癌和肉瘤中都能準確顯示腫瘤形態。  研究者在9 L神經膠質瘤細胞中注入該物質,在近紅外光譜中可以發出熒光信號,而其在正常組織中則檢測不到該信號(圖1)。研究人員給小鼠注射0.1 ml 濃度為20 μm/L的CTX:Cy5.5,直至注射后的第14天,其發射的熒光信號依然可以顯著區分正常組織和神經膠質瘤異種移植物(xenograft)。該物質甚至可以在小鼠中顯示出直徑小至1 μm的腦瘤,而在腫瘤周圍正常的腦組織中則不會發光。在患成神經管細胞瘤的小鼠中,CTX:Cy5.5發出的近紅外熒光可以反映出腫瘤的大小(圖2a)。經組織學分析證實,這些散發熒光信號的組織確實為腫瘤(圖2 b)。  在前列腺癌小鼠模型中,該物質可以檢測出小鼠淋巴管內游離的200個癌細胞,顯示出了更高的敏感性。只有當癌細胞的數目超過100萬個時,磁共振成像(MRI)才能檢測出腫瘤。因此,CTX:Cy5.5的敏感性比MRI提高了500多倍。

    CTX:Cy5.5不僅在原發性的前列腺癌中發光,還在發生肺轉移的癌細胞中發光。此外,CTX:Cy5.5可以準確顯示轉基因小鼠所患的家族性腺瘤性息肉(FAP)。 CTX:Cy5.5安全性得到證實  蝎毒素有選擇性毒性,尤其是對某些昆蟲或高等生物。CTX可以導致小龍蝦癱瘓,但尚沒有文獻報告其對哺乳動物有毒性。在該研究中,并未觀察到小鼠注射CTX:Cy5.5后與對照小鼠之間有任何差異。  研究者在小鼠注射CTX:Cy5.5的2周后進行尸檢發現,小鼠的腦、心臟、肺、腎、肝、脾和皮膚的觀察和組織學檢測結果都與對照小鼠沒有差異。實驗室檢查發現,注射CTX:Cy5.5的小鼠與對照相比,紅細胞壓積、血小板計數、白細胞計數、電解質、肝腎功能等均沒有改變。研究者據此認為,研究中可產生視覺區別的CTX:Cy5.5濃度對小鼠沒有毒性。  CTX:Cy5.5的應用前景  與目前的方法相比,用CTX:Cy5.5顯示腫瘤有多方面優勢,可能用于指導手術進行。該物質可以使醫師看到腫瘤組織的實時圖像,研究者認為,這對于指導腦部腫瘤切除手術尤其有意義。因為,腦部惡性腫瘤80%出現在手術切口邊緣,所以,這樣一種能敏感地顯示腫瘤的方法不僅可以保證手術醫師更徹底地清除癌細胞,還能最大限度地避免切除正常的腦組織。