2005年美國高血壓學會(ASH)對高血壓進行重新定義,新定義明確指出,高血壓是由多種原因引起的一種進行性的心血管綜合征,最終可致心臟和血管結構、功能的改變,有多種心血管危險因素參與其中,并伴有多種心血管疾病。ASH將高血壓定義從單純的血壓讀數升高擴展到包括總心血管危險因素在內的整體病變,強調抗高血壓治療僅僅關注血壓讀數的改變是不夠的,還要全面干預血壓、多種危險因素以及相關疾病。 

    聯合用藥是高血壓治療的大勢所趨  由于高血壓的發病機制復雜, 50%以上的高血壓患者用一種藥物不能使血壓達標,需要多種藥物聯合治療才能有效控制血壓。故JNC 7指南指出,要使血壓達標,大多數高血壓患者需要兩種或兩種以上的抗高血壓藥物聯合治療。當血壓水平高于目標值20/10 mmHg以上時,初始治療就應該聯用兩種藥物,這樣可使血壓盡快達標,盡早發揮靶器官保護作用。2007年ESC/ESH高血壓指南推薦,當患者有心血管高危因素時,需將血壓降得更低,單藥治療很難使血壓達標,所以聯合治療應作為一線選擇。  合適的聯合用藥可最大程度地提高降壓療效和耐受性,同時減少不良反應。聯合應用兩種藥物可以不同機制對抗高血壓,通過優勢互補,發揮協同作用。根據歐洲和我國高血壓治療指南的建議,目前有多種聯合方案可供選擇,多項臨床研究表明RAS抑制劑(ACEI/ARB)+CCB的聯合方案具有明確的治療優勢。 

    含RAS抑制劑的聯合降壓方案更具優勢  目前已有大量的循證醫學證據證實,腎素血管緊張素系統(RAS)抑制劑具有降壓以外的靶器官保護和糖代謝改善作用。2006年發表的一項對HOPE、ALLHAT、VALUE、LIFE和ASCOT等研究的薈萃分析表明,在含有RAS抑制劑(ACEI或ARB)的治療方案取得降壓優勢的同時,該組心血管終點事件和新發糖尿病亦明顯減少;而不含RAS抑制劑方案取得降壓優勢時,該組的終點事件卻沒有明顯減少(表1)。這一結果提示,RAS抑制劑具有降壓以外的心血管保護作用。  上述薈萃分析還表明,RAS抑制劑對臨床替代終點也有明顯的改善作用(表2)。在長期抗高血壓藥物治療中使用RAS抑制劑可有效逆轉左心室肥厚、預防充血性心力衰竭、減少新發糖尿病及白蛋白尿,從而達到全面保護靶器官、改善臨床預后的目的。  此外,含RAS抑制劑方案具有預防腎病患者進展為終末期腎病(ESRD)或死亡的優勢。Jafar等對11項臨床試驗的薈萃分析顯示,對于非糖尿病性腎病患者,作為降壓治療方案的一部分,與不含ACEI方案相比,含ACEI方案在預防血肌酐加倍或ESRD方面具有額外益處,其中ACEI對伴有蛋白尿患者的益處尤為明顯。在另一項針對糖尿病腎病患者的研究中,含ACEI的降壓方案可顯著降低透析、移植或死亡的危險,具有明確優勢。從上述結果可以看出,ACEI通過降壓和抑制RAS系統發揮有效的終末器官保護作用。  鑒于RAS抑制劑具有良好的降壓和靶器官保護作用,符合目前高血壓的治療趨勢,美國JNC 7指南、歐洲及中國高血壓指南均在大量循證醫學證據的基礎上肯定了ACEI在高血壓治療中的重要地位,尤其是對于那些合并心力衰竭、心肌梗死后、冠心病、糖尿病、慢性腎病等并發癥和具有高危因素的高血壓患者, ACEI已成為不可或缺的一線治療藥物。  ASCOT的降壓治療研究結果再次肯定了RAS抑制劑在高血壓治療中的優勢地位。該研究證實, ACEI+CCB的降壓作用不僅優于β受體阻滯劑+利尿劑,而且其總死亡率(11%)、心血管死亡率(24%)、主要心血管事件(16%)和新發糖尿病(30%)發生率也顯著降低。該結果充分說明,ACEI+CCB在降壓和靶器官保護方面顯著優于傳統藥物的聯合治療方案。 

    ACEI與CCB通過不同作用機制擴張血管,CCB的利鈉作用與ACEI互補,CCB主要直接作用于冠狀動脈平滑肌,ACEI則對動脈壁有特異性的抗增生作用;CCB使心肌舒張,可增加舒張期的心肌充盈量,ACEI則逆轉不良的心肌重構,預防充血性心力衰竭;CCB主要擴張腎入球小動脈,而ACEI主要擴張出球小動脈。此外,CCB可增強組織纖溶酶原激活物(t-PA)的活性,ACEI則通過降低血漿纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)的水平,從而改善纖溶平衡。  因此,ACEI與CCB聯合治療不僅可協同降壓,而且對冠狀動脈、心臟和腎臟具有互補作用,對纖溶功能也有積極的作用,在提高療效的同時,還可減少不良反應,如ACEI可減輕CCB引起的外周水腫,從而提高患者對治療的耐受性。  貝那普利(洛汀新??R)/氨氯地平聯合治療的重要地位  研究表明,貝那普利聯用氨氯地平對高血壓患者有更強的降壓效果和更佳的耐受性。一項針對社區高血壓人群的研究對單用氨氯地平(5 mg、10 mg)不能有效控制血壓的患者(第1組,n=6410)或因水腫而不能耐受氨氯地平的患者(第2組,n=1502),改用貝那普利10 mg+氨氯地平5 mg治療4周。結果顯示,聯合治療組坐位收縮壓和舒張壓分別降低了15.6 mmHg和11.5 mmHg,達到了目標血壓值以下,并且85%患者的水腫得到改善。  一項針對454例原發性高血壓患者的研究表明,經8周隨訪,貝那普利10 mg+氨氯地平5 mg使舒張壓的降低程度遠大于單藥治療組,外周水腫的發生率(1.7%)也顯著低于氨氯地平組(4.5%)。 

    另一項應用24小時動態血壓監測(ABPM)的隨機研究也得出相似結果:貝那普利20 mg+氨氯地平5 mg組平均舒張壓一直維持在≤90 mmHg,且不良反應發生率明顯降低。這些結果有力地說明:貝那普利+氨氯地平在顯著提高降壓效果的同時,還減少了不良反應,因此該組合是一種更安全有效的治療策略。 

    SELECT是一項多中心、隨機、雙盲、平行試驗,比較貝那普利+氨氯地平(20 mg/5 mg)聯合治療與單藥治療對收縮期高血壓患者(443例,≥55歲,基線收縮壓169 mmHg)的療效。結果顯示,經8周治療后,聯合治療組24小時ABPM收縮壓降低21.1 mmHg,而氨氯地平組只降低了12.4 mmHg(P<0.0001,圖1),聯合治療組舒張壓的降低幅度也顯著大于氨氯地平組(10.6 mmHg對 5.7 mmHg,P<0.0001),收縮壓降低≥10%的患者比例也從38%顯著提高至73%。同時,外周水腫的發生率也明顯降低(3.8% 對 9.4%,圖2)。 

    SOLACE研究比較了貝那普利+氨氯地平聯合治療與氨氯地平單藥治療對中、重度高血壓(2或3期)患者的療效。結果同樣顯示,聯合治療對血壓的降低幅度遠大于單藥治療。  綜上所述,從ASH高血壓的新定義可以看出,高血壓是一種非常復雜的疾病,可累及多個器官和系統,故其治療也應該綜合考慮降壓、靶器官保護和調節糖脂代謝等,同時采用優化的聯合治療策略,在有效控制血壓的基礎上,強調抑制RAS系統的重要意義。對全身器官和糖代謝具有保護作用的RAS抑制劑(ACEI或ARB)與其他藥物(如CCB)聯用,應作為目前應對高血壓的優化治療方案。現有的臨床證據表明,ACEI(如貝那普利)與CCB(如氨氯地平)聯合治療可能是最佳的藥物組合之一,可能成為新一代治療高血壓的常規方法。