眾多流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí),低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平高是冠心病的危險(xiǎn)因素。LDL-C也因此被醫(yī)師們稱為壞膽固醇,與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)區(qū)分。很多研究都已證實(shí),他汀是降膽固醇最有效的藥物之一。然而,最近美國(guó)的一項(xiàng)研究卻發(fā)現(xiàn),壞膽固醇水平并非越低越好,因?yàn)樗∷幬镆鸬牡蚅DL-C水平與癌癥危險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。(J Am Coll Cardiol 2007, 50: 409)  對(duì)于該研究結(jié)果可能引起的疑慮,心血管病專家一致表示,他汀藥物保護(hù)心臟的作用仍是毋庸置疑的。他們提醒那些正在服用他汀藥物的患者不要因噎廢食。  壞膽固醇水平低與癌癥危險(xiǎn)相關(guān)  為了驗(yàn)證他汀藥物的肝臟和肌肉毒性是否與LDL-C水平降低相關(guān),美國(guó)塔夫茨―新英格蘭醫(yī)學(xué)中心的Alsheikh-Ali等進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),服用他汀藥物導(dǎo)致LDL-C降低至100 mg/dl以下者,與LDL-C水平在100~150 mg/dl之間者相比,患癌癥的危險(xiǎn)約增加1‰。 

    該分析納入了23項(xiàng)關(guān)于他汀的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn),包括41173例患者,服用他汀1~6年。研究者評(píng)估了小(10~20 mg)、中(40 mg)、大劑量(80 mg)他汀降低LDL-C時(shí),產(chǎn)生的不良反應(yīng),包括肝臟酶升高、橫紋肌溶解和癌癥。  結(jié)果表明,在總共309506人―年數(shù)的隨訪中,LDL-C下降百分比與肝酶水平升高或橫紋肌溶解速率不相關(guān)。LDL-C降低的絕對(duì)值以及LDL-C降低后達(dá)到的水平也與上述兩項(xiàng)不良反應(yīng)無(wú)關(guān)。但是,LDL-C每降低10%,肝酶升高速率隨他汀劑量加大而顯著增加。患者服用他汀后的低LDL-C水平與新診斷的癌癥危險(xiǎn)顯著相關(guān)(P=0.009),但LDL-C降低百分比和LDL-C降低絕對(duì)值與癌癥危險(xiǎn)無(wú)關(guān)。這些癌癥包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌和結(jié)腸癌。  研究者認(rèn)為,該研究有力地證明了他汀的肝臟毒性與用藥劑量相關(guān),但是并未證實(shí)肌肉毒性與他汀劑量的相關(guān)性。可能因?yàn)闄M紋肌溶解比較罕見(jiàn),研究者缺乏足夠的病例來(lái)證實(shí)其與他汀劑量的關(guān)系。研究者還指出,他汀在降低心血管病危險(xiǎn)的同時(shí)可能造成LDL-C過(guò)低,這將可能引起癌癥危險(xiǎn)升高。研究者推薦,為了減少藥物引起的肝臟毒性,在臨床應(yīng)用中,醫(yī)師應(yīng)盡量避免單獨(dú)使用大劑量他汀,采取聯(lián)合使用中等劑量他汀和其他降低膽固醇藥物的方法。 

    研究本身存在局限性  研究者認(rèn)為該分析本身存在一些局限性,可能影響結(jié)果的可信程度。例如,研究使用了各項(xiàng)試驗(yàn)公布的總數(shù)據(jù),缺乏更細(xì)致的分析。各項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)不良反應(yīng)的定義可能有所不同,該分析對(duì)不良反應(yīng)的應(yīng)用缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的過(guò)程。此外,該分析納入的23項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,只有13項(xiàng)把癌癥作為不良反應(yīng)列入研究范圍。  美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)主席Dove醫(yī)師認(rèn)為,該研究對(duì)他汀藥物的應(yīng)用提出了重要的問(wèn)題,但是卻沒(méi)有證明他汀藥物與癌癥之間有因果聯(lián)系。  研究人員也提醒,那些正在服用他汀藥物的患者不應(yīng)該因?yàn)檫@個(gè)結(jié)果而拒絕服藥治療。該結(jié)果對(duì)他汀藥物提出了更多問(wèn)題,這些都需要進(jìn)一步研究。因此,不應(yīng)在此時(shí)匆匆否定他汀藥物的價(jià)值。  心血管病專家對(duì)該結(jié)果謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)  與該研究同期發(fā)表的兩篇述評(píng)同時(shí)指出,目前證據(jù)表明,降低LDL-C對(duì)降低心血管病危險(xiǎn)的作用,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了其可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)。他們提醒公眾不要誤解該研究結(jié)果,尤其是那些正在服用他汀藥物的患者。(J Am Coll Cardiol 2007, 50: 419; 421)  美國(guó)圣迭戈醫(yī)學(xué)中心DeMaria和Ben-Yehuda當(dāng)JACC的編輯已有5年。他們?cè)谑鲈u(píng)中寫(xiě)道,這5年中沒(méi)有一項(xiàng)研究結(jié)果曾引起如此熱烈的討論。在該結(jié)果發(fā)表之前,他們就預(yù)見(jiàn)其可能給他汀藥物帶來(lái)的影響,醫(yī)師或患者以及媒體的錯(cuò)誤理解都將給他汀藥物的使用甚至心臟病的防治帶來(lái)不良后果。他們最后達(dá)成的共識(shí)是,這項(xiàng)分析確實(shí)給人們提出了一個(gè)重要的問(wèn)題,能夠啟發(fā)開(kāi)展更多的研究,因而值得發(fā)表。同時(shí),為了避免公眾產(chǎn)生誤解,必須以謹(jǐn)慎的態(tài)度解釋和評(píng)價(jià)該分析的結(jié)果。  美國(guó)紐約SUNY Downstate醫(yī)學(xué)中心的LaRosa在另一篇述評(píng)中指出,每種藥物都可能引起這樣或那樣的不良反應(yīng)。目前沒(méi)有充足的證據(jù)證明降低LDL-C的危險(xiǎn)超過(guò)了其對(duì)心血管疾病的益處。如果那些需要服用他汀的患者因?yàn)楹ε掳┌Y而拒絕服藥,他們將死于心肌梗死。 

    LaRosa還指出,癌癥的發(fā)生是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程,與很多因素相關(guān),該研究并沒(méi)有證明低膽固醇水平加速或者引發(fā)了癌癥。因此,人們需要更長(zhǎng)期的隨訪研究來(lái)證實(shí)他汀與癌癥的關(guān)系。此外,將來(lái)的研究還需要評(píng)估在癌癥易感人群(例如老年人、癌癥生存者等)中使用他汀的安全性。 

     LaRosa認(rèn)為,該研究發(fā)現(xiàn)的相關(guān)性可能只是統(tǒng)計(jì)學(xué)的原因,因?yàn)槠渌芏嘌芯吭?jīng)得出相反的結(jié)論,即認(rèn)為他汀或與癌癥沒(méi)有相關(guān)性,或能夠降低癌癥危險(xiǎn)。針對(duì)目前流行的“膽固醇水平越低越好”的觀念,這個(gè)發(fā)現(xiàn)應(yīng)該能夠給降低膽固醇至極低水平的做法降溫。 

    美國(guó)羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Pearson指出,在上世紀(jì)70年代,很多文獻(xiàn)都表明低膽固醇水平者癌癥危險(xiǎn)將升高,當(dāng)時(shí)他汀藥物還未上市。那時(shí)的醫(yī)師認(rèn)為,監(jiān)測(cè)膽固醇水平是篩查癌癥的有用方法。也曾有研究證實(shí),據(jù)癌癥診斷越近的時(shí)期,患者的血膽固醇水平就越低。因此他認(rèn)為,上述薈萃分析中所見(jiàn)的癌癥危險(xiǎn)升高,可能是由于極低膽固醇水平所致,而非他汀藥物。  專家們建議,謹(jǐn)慎的做法是使用小劑量或中劑量的他汀降低膽固醇至標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo),即總膽固醇水平至200 mg/dl和LDL-C水平至130 mg/dl或100 mg/dl以下(根據(jù)患者心臟病危險(xiǎn)確定)。對(duì)心臟病危險(xiǎn)極高的患者,可以考慮將LDL-C水平降至70 mg/dl。如果將患者的膽固醇降低至此目標(biāo)意味著他汀用量超過(guò)40 mg,醫(yī)師和患者應(yīng)該謹(jǐn)慎考慮,這樣的用法是否利大于弊。