大量流行病學和循證醫學研究證實,血壓水平與心血管事件危險呈對數線性關系。隨著血壓升高,靶器官損害和終點事件危險亦隨之增高,而積極降壓治療可有效降低心血管事件危險。因此對于高血壓患者,有效控制血壓并使其達標已成為現代降壓策略的核心。影響降壓達標率的因素很多,其中選擇優化的降壓治療方案以及改善患者依從性是提高降壓達標率的關鍵。近年來陸續揭曉的大量臨床試驗證實,單一藥物治療只能使大約30%的患者血壓達標,將近70%的患者需要應用兩種或兩種以上降壓藥物聯合治療。在此背景下,固定劑量降壓藥物復方制劑應運而生,血管緊張素受體拮抗劑/氫氯噻嗪(ARB/HCTZ)即是復方制劑的典型代表。該類藥物不僅可提高降壓療效,降低不良反應發生率,還有助于改善患者依從性,為提高降壓達標率提供了又一理想選擇。  

    合理聯合用藥是降壓達標的主要措施  INVEST等研究表明,單一藥物治療只能使小部分高血壓患者血壓達標,約60%~70%的患者可能需要聯合用藥,即選用兩種或兩種以上降壓藥物。確定聯合治療方案時,應充分考慮每種藥物的藥理學作用機制和臨床作用特點,保證藥物間降壓作用協同或至少相加,而不良反應相互抵消,至少不重疊或相加。為此,我國現行高血壓防治指南推薦以下藥物組合:利尿劑和α受體阻滯劑、利尿劑和血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或ARB、二氫吡啶類鈣拮抗劑和β受體阻滯劑、鈣拮抗劑和ACEI或ARB、鈣拮抗劑和利尿劑、α受體阻滯劑和β受體阻滯劑。與單藥治療相似,確定聯合用藥方案時應根據患者具體情況(并存疾病或危險因素等)選擇最適宜的降壓藥物組合。 

    雖然上述聯合用藥方案的降壓幅度基本相似,但降壓質量以及心血管獲益可能有所不同。例如,鈣拮抗劑和利尿劑可能都增加交感神經張力,兩藥聯用時對部分嚴重缺血性心臟病或心力衰竭患者可能有某些不利影響。利尿劑和β受體阻滯劑可能都對糖代謝和脂代謝產生不利影響,應避免用于糖尿病、高脂血癥及其高危患者。而ARB類藥物和噻嗪類利尿劑聯合治療方案近乎完美,堪稱降壓藥物聯合應用的典范。 

     如前所述,患者對治療的依從性是影響降壓達標的另一個重要因素。調查顯示,治療1年時,高血壓患者對服用1種降壓藥的依從性比服用兩種降壓藥的依從性高20%~30%。表明應用藥物種類越少,患者依從性越好,有利于長期治療,從而提高達標率并縮短達標時間。在此背景下,一些新型固定劑量復方降壓制劑問世。一般來講,這些復方制劑以現有循證醫學證據為基礎,由療效確切、作用互補的兩種降壓藥物組合,既保證了降壓效果,又最大程度地降低了不良反應發生的可能性。更重要的是,應用復方制劑有效簡化了降壓治療方案,對提高患者治療依從性大有裨益。  ARB /HCTZ固定復方制劑的藥理學特點  如前所述,組成固定復方制劑的兩種藥物應滿足降壓作用協同或相加、不良反應相互抵消或至少不重疊的基本要求。以纈沙坦/HCTZ為代表的ARB/HCTZ固定復方制劑就是一種理想配伍。ARB(如纈沙坦)是選擇性的血管緊張素Ⅱ AT1受體阻滯劑。眾所周知,血管緊張素Ⅱ對心血管系統具有一系列不良影響(如收縮血管,促進細胞增殖、基質形成及醛固酮分泌等),這些作用都是通過AT1受體介導的,而AT2受體在一定程度上可對抗前者的作用。因此,ARB通過阻滯AT1受體(但不影響AT2受體)對心血管系統產生有益作用,如降低血壓,抗細胞增殖,減少醛固酮分泌等。HTCZ是噻嗪類利尿劑的代表藥物,多年來一直被視為降壓治療的基礎用藥。該藥通過多種機制發揮降壓作用,可有效抑制腎遠曲小管的鈉-氯轉運并增加其排泌,減少血容量,同時部分開放血管平滑肌細胞的鉀通道,使細胞膜超極化,還具有部分阻滯電壓依賴性鈣通道以及下調血管緊張素Ⅱ受體的作用。因此,從作用機制上講,ARB與HCTZ降壓作用互補,特別是HCTZ可增加ARB的降壓幅度和速度。同時,ARB/HCTZ固定復方制劑的降壓作用已被大量臨床研究證實。 

    降壓藥的不良反應是影響降壓療效和治療依從性的另一個重要因素,而ARB與HCTZ的不良反應恰恰可以相互抵消。例如,ARB類藥物最常見不良反應之一是升高血鉀,而HCTZ可降低血鉀,因此ARB/HCTZ復方制劑一般對血鉀無顯著影響。利尿劑通過減少血容量發揮降壓作用,但同時可能會興奮交感神經并進一步激活腎素-血管緊張素系統,對心血管系統產生不良影響,但ARB可有效阻滯AT1受體,抑制血管緊張素活性。利尿劑可能干擾血糖和血脂代謝,但ARB類藥物可改善糖脂代謝。  ARB /HCTZ固定復方制劑的臨床作用  近年來,國內外學者圍繞ARB/HCTZ聯合應用或固定復方制劑的降壓療效進行了一系列研究,充分論證了其卓越的降壓療效以及良好的安全性。  以纈沙坦/HTCZ固定復方制劑為例,纈沙坦/HTCZ與纈沙坦或HTCZ單藥治療相比,前者顯示出良好的降壓效果。迄今已公布了十余項較大規模的多中心隨機雙盲研究,分別比較了每日1次纈沙坦/HTCZ(80 mg/12.5 mg、80 mg/25 mg、160 mg/12.5 mg、160 mg/25 mg、320 mg/12.5 mg或320 mg/25 mg)與每日1次纈沙坦(80 mg、160 mg或320 mg)或者HTCZ (12.5 mg或25 mg)的降壓效果。結果顯示,纈沙坦/HTCZ的降壓療效明顯增高,有效率(收縮壓降至140 mmHg以下或下降20 mmHg以上,舒張壓降至90 mmHg以下或降低10 mmHg以上)為51%~81%。而纈沙坦單藥治療有效率為36%~42%,HTCZ單藥治療有效率為24%~44%,各項研究中,不同治療方案療效的差異均有統計學意義。此外,纈沙坦/HTCZ在老年高血壓患者中療效更為顯著,有效率高達75%~80%。同時,綜合分析這些研究的降壓療效和不良反應發現,在上述不同劑量組合中,纈沙坦/HTCZ 80 mg/12.5 mg是最合理的組合。 

    在一項納入43項研究(共11281例患者)的ARB降壓療效薈萃分析中,ARB單藥小劑量時舒張壓下降幅度為8.2~8.9 mmHg,降壓有效率為50%,單藥大劑量時舒張壓下降幅度為9.5~10.4 mmHg,有效率為55%。使用小劑量ARB+HCTZ 12.5 mg時,舒張壓下降幅度為8.2~8.9 mmHg,降壓有效率提高至70%。臨床比較研究證實,ARB+HCTZ的降壓療效明顯優于ARB+ACEI,也優于ARB劑量翻倍。這些研究有利證實了ARB/HCTZ固定復方制劑的良好降壓效果。  近年研究表明,除診室血壓外,夜間/日間血壓比值也與心血管終點事件密切相關,高血壓患者夜間血壓下降幅度是獨立于血壓平均水平之外的一個預后指標。Palatini等通過監測動態血壓對258例輕中度高血壓患者進行了研究。患者隨機接受復代文(133例)或氨氯地平(126例),治療12周后,記錄降壓幅度、降壓作用谷峰比值和平滑指數。結果顯示,兩種治療方案均有良好的降壓效果,兩組患者降壓幅度(晝夜平均血壓、日間血壓和夜間血壓)無統計學差異。但對兩組中治療有效者(復代文組111例,氨氯地平組101例)進一步分析發現,復代文組夜間收縮壓(P=0.03)和舒張壓(P=0.02)下降更顯著。提示纈沙坦/HTCZ復方制劑可能具有更好的靶器官保護作用。  ARB /HCTZ固定復方制劑的臨床應用  由于ARB/HCTZ固定復方制劑具有良好的降壓作用和安全性,保證了該類藥物具有廣闊的應用前景。根據現有臨床研究結果,對于無并發癥的輕中度(1級和2級)高血壓患者, 包括老年收縮期高血壓患者或者合并糖尿病或代謝綜合征的患者,推薦將ARB/HCTZ固定劑量聯合制劑作為初始和維持降壓治療的選擇藥物。新診斷的高血壓患者可使用ARB/HCTZ固定復方制劑初始治療;血壓已得到長期控制的高血壓患者可使用ARB/HCTZ固定劑量復方制劑維持治療。由于不同類型的ARB/HCTZ固定復方制劑配伍劑量不同,所以在臨床應用時應根據患者的血壓升高幅度確定用藥劑量。以纈沙坦/HTCZ為例,對于一般輕中度高血壓患者,可首先服用1~2片作為起始劑量,多數患者在治療2~4周內反應較好。如治療8周左右血壓仍未達標,可以考慮聯合其他降壓藥物。  雖然ARB/HCTZ固定復方制劑具有良好的安全性,但臨床應用中仍應注意觀察其不良反應,特別是血鉀等電解質紊亂。同時,伴有雙側腎動脈狹窄、妊娠和痛風的高血壓患者應避免使用該類藥物。對于合并慢性腎功能不全、慢性心力衰竭和冠心病心絞痛的高血壓患者,由于治療所需藥物種類和劑量有較大個體差異,亦不宜使用固定劑量復方制劑,應根據患者具體情況選用不同種類的單藥聯合治療,以便根據病情變化及時調整藥物種類和劑量。 

    總之,以纈沙坦/HCTZ為代表的ARB/HCTZ固定復方降壓制劑具有良好的降壓效果和安全性,是輕中度高血壓患者的理想選擇,可作為多數患者的一線用藥。該類藥物的問世為提高降壓達標率提供了又一種重要選擇,并將有助于進一步提高高血壓防治水平,對更好地控制高血壓及其引發的靶器官損害和心血管終點事件具有里程碑式重要意義。