臨床前研究表明,Raf/MAPK-ERK激酶(MEK)和細胞外信號調節激酶(ERK)通路在HCC發病過程中有一定作用。此外,HCC細胞系內過度表達的活化MEK1可通過阻止細胞凋亡而促進腫瘤的生長和存活。HCV核心蛋白也可導致肝細胞內Raf-1的基礎活性增高,從而增加細胞惡性轉化的危險。HCC是一種富血管性腫瘤,血管內皮生長因子(VEGF)可促進HCC的發展和轉移。因此,阻斷通過Raf-1的信號傳導及VEGF的作用可能會對HCC起到治療效果。

    索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑,一方面通過靶向作用于Raf/MEK/ERK信號傳導通路中的Raf激酶阻斷腫瘤細胞增殖,另一方面靶向作用于VEGF R-2/3和血小板衍生生長因子受體β(PDGFR-β)酪氨酸激酶而發揮抗血管生成效應。   一項索拉非尼Ⅰ期臨床試驗結果顯示,在轉移性HCC患者中觀察到1例確定的部分緩解(PR)患者。為進一步評價索拉非尼用于治療晚期HCC的療效、毒性反應和藥代動力學特征,美國Memorial Sloan-Kettering癌癥中心Abou-Alfa等人進行了1項以晚期HCC患者為受試對象的國際多中心、非對照Ⅱ期臨床試驗。[J Clin Oncol 2006, 24(26): 4293]

    索拉非尼治療晚期HCC進入Ⅱ期臨床試驗階段 從2002年8月至2003年6月,本研究在比利時、法國、意大利、以色列和美國共納入了147例患者,所有結果都來自于其中接受治療的137例患者。65例患者伴有乙型或丙型肝炎。被納入者均為具有可測量病灶、經組織學確診且不能手術治療的HCC患者,既往均未接受過抗HCC系統治療。被納入患者預期生存期至少為12周,甲胎蛋白(AFP)水平升高,且血液系統及肝腎功能適合接受治療。 參試患者均口服索拉非尼(400 mg,bid)治療,若出現藥物相關的毒性反應,則允許減量至200 mg,bid或200 mg,Qd。所有參試者的治療均持續至疾病進展(PD)或出現不能接受的藥物相關毒性反應。對參試患者的中位研究持續時間為3.4個月(0~17.4個月),中位治療周期數為4個(1~19個),72%(92/128例)的患者接受了≤6個治療周期。分別有79例、27例和11例患者因疾病進展、不良反應或死亡而停止治療。  依據改良的WHO評定標準, 由研究者在基線期和每8周(2個治療周期)時進行二維腫瘤測量。疾病穩定(SD)的持續時間需≥16周,應答反應則至少在4周后進行確定,并將該腫瘤應答情況進行以下分級:完全緩解(CR)、PR、輕微緩解(MR,與基線值相比腫瘤縮小程度≥25%但<50%)。研究者還評價了患者對藥物的應答持續時間、腫瘤無進展時間(TTP)、SD持續時間和總體生存時間(OS)。研究過程中還請放射科醫師對腫瘤壞死的情況進行獨立評價,并采用半自動計算機技術對部分患者的腫瘤壞死情況進行量化測定。此外,還對患者多種腫瘤生物標志物的水平進行了測定。

    服用索拉非尼的晚期HCC患者OS長于既往化療方案   對應答結果進行獨立評價的結果如表1所示,其中3例被證實達到PR患者的應答持續時間在12.0~14.5個月之間。研究者評價的應答情況如下:8例(5.8%)達到PR,6例(4.4%)達到MR,50例(36.5%)的疾病穩定時間≥16周。  據研究者評估,參試患者的中位TTP為4.2個月(圖1),而獨立評估得出的中位TTP則為5.5個月(圖2),中位總體生存期(OS)為9.2個月(圖3)。 討論:在這項Ⅱ期臨床研究中,參試患者對索拉非尼顯示出良好的耐受性,該藥對晚期HCC也顯示出良好的抗腫瘤活性。現已證明索拉非尼組患者的中位OS為9.2個月,其中有34%的患者疾病穩定期≥16周,8%的患者達到PR或MR。這些數據均優于聯合化療方案[順鉑+干擾素+5-氟尿嘧啶(PIAF)或多柔比星+順鉑]治療HCC的研究結果(研究報告的PIAF和多柔比星+順鉑方案取得的中位OS分別為8.9個月和7.3個月)。 綜合上述研究結果和臨床前研究結果可知,可將索拉非尼與其他藥物聯用治療HCC。索拉非尼與多柔比星聯合用藥治療晚期HCC的療效已在一項Ⅰ期臨床研究中得到證實:1例患者達到PR,1例患者獲得尚未證實的PR,61%的患者獲得SD。

    索拉非尼可促進肝癌細胞壞死 ???? 治療過程中,盡管許多患者的掃描圖像顯示腫瘤持續生長,但很多腫瘤中心已出現壞死。對11例患者進行了更為嚴格的腫瘤壞死評價(圖4)后可知,索拉非尼治療前后,腫瘤壞死部分占腫瘤總體積的平均比率從9.8%(0.4%~33.5%)增至27%(0.7%~75%),腫瘤平均直徑從6.4 cm(2.5~14.2 cm)增至7.2 cm(1.7 ~16.0 cm),平均叉積從28.9 cm2(5.3~91.3 cm2)增至36.9 cm2(2.1~162.5 cm2)。 討論:盡管在本研究的治療過程中,參試者的腫瘤體積有所增加,但卻有很多腫瘤組織出現了壞死。常規應答評價體系中并無腫瘤壞死的相關描述,于是,如何能對索拉非尼的療效進行最恰當的定量評價成為一個問題,這也將是一個值得進一步研究的有意義的臨床終點。

    中度以下肝功能不全者對索拉非尼耐受性良好  研究中患者最常見的藥物相關性不良事件為皮膚反應、全身不適(如乏力)和胃腸道方面的反應。Ⅲ/Ⅳ度毒性反應包括乏力(9.5%)、腹瀉(8.0%)和手足皮膚反應(5.1%)。參試患者60天內的死亡率為10%(14例),其中13例的死亡原因與疾病進展有關。另一例患者死于繼發顱內出血,但尚不清楚是否與服用索拉非尼有關。 ???? 討論:研究中觀察到的劑量限制性毒性反應相對較少,索拉非尼用藥期間的常見Ⅲ/Ⅳ度不良事件包括:乏力、腹瀉和手足皮膚反應。重要的是,輕度或中度肝功能不全的患者接受索拉非尼治療時,需要進行劑量調整的可能性很小。

    腫瘤細胞pERK水平高者對索拉非尼治療應答好   研究者共對33例患者進行了活檢,并針對腫瘤細胞中的磷酸化細胞外信號調節激酶(pERK)進行了染色和比較分析。在大多數腫瘤標本中,腫瘤細胞核內的pERK染色通常最強,在不同區域間可觀察到染色強度的差異。這些治療前標本的染色結果顯示,與染色強度較低(0~1+,n=15)的患者相比,治療前腫瘤細胞pERK染色強度較高(2+ ~ 4+,n=18)的患者TTP顯著較長(P=0.00034)。研究還顯示,根據KIAA0102、EIF2C1等18個基因表達情況可顯著區分“無進展者”與“進展者”,評估準確度為100%。 ???? 討論:多種生物標志物對HCC預后有預測性意義。因為Raf/MEK/ERK通路在HCC發生過程中有一定作用,索拉非尼對該通路的靶向作用使pERK成為一個有潛在價值的生物標志物。總之,pERK水平較高的腫瘤對索拉非尼的敏感性或應答更好。