根據WHO統計,近年來全球每年原發性肝癌的發病率位居所有惡性腫瘤的第5位,由其所致死亡率居第3位;每年原發性肝癌的總發病人數超過50萬。原發性肝癌更是中國最常見的惡性腫瘤之一,年發病率超過37例/10萬人,為全球之首。

    手術是目前原發性肝癌的基本治療手段,而腫瘤分期直接影響患者的預后。相對早期或病灶局限的中晚期患者可接受手術,腫瘤是否能被根治將直接關系到患者的長期預后及術后生存狀況。因此,原發性肝癌患者一旦被確診后應先考慮行根治性切除術。   由于原發性肝癌在發病早期通常沒有明顯的臨床癥狀,因此大多數患者在確診時已發展至疾病中晚期,通常無法接受根治性手術治療。此外,根治手術完成后2年內的腫瘤復發率高達50%,且大多數復發者往往無法再次接受根治性手術。雖然目前全身性化療、內分泌治療及射頻等治療手段逐漸被應用于臨床,但諸多臨床研究結果顯示,這些針對晚期肝癌的治療均屬姑息治療,且遠期療效較差。另外,晚期肝癌患者常伴有肝硬化及肝功能不全的狀況,也制約了細胞毒藥物的應用。因此,醫藥界尚未成功研發出可顯著延長晚期尤其是轉移性肝細胞癌患者生存期的全身性治療藥物與方案。

    有效的全身性治療藥物及治療手段的研發在晚期肝癌的治療中具有十分重要的意義。隨著對原發性肝癌細胞分子生物學的深入研究,針對肝癌致病機制、腫瘤進展的基礎與臨床研究均取得了顯著進展。基于這些進展而研發的新型治療藥物對于晚期(特別是無法手術的轉移性或復發性)肝細胞癌患者的療效已初露端倪。

    吳孟超  原發性肝癌腫瘤細胞對化療和放療的敏感度較低,大多肝癌有多藥耐藥基因(MDR-1)的上調,且晚期肝癌患者常伴肝硬化,不健全的肝功能局限了化療藥物的應用。近年來針對肝癌細胞表皮生長因子受體(EGFR)與血管內皮生長因子(VEGF)的基礎與臨床研究成果不菲,單克隆抗體(MAbs)與酪氨酸激酶抑制劑(TKI)類的多種靶向治療藥物已相繼被用于臨床。越來越多的資料顯示,Raf激酶及其介導的Raf/MEK/ERK通路在原發性肝細胞癌的腫瘤進展及轉移過程中具顯著作用,且與諸多生長因子[包括EGF、VEGF及血小板衍生生長因子(PDGF)等]密切相關,因此針對發生肝細胞癌的多靶點進行抑制可能取得更好的療效。

    多靶點Raf激酶抑制劑   目前已知,所有真核細胞中均存在Raf/MEK/ERK這一傳導通路,其通過Ras、Raf、MEK及ERK的特異性級聯磷酸化將信號由細胞外傳入細胞核,多種腫瘤細胞均有這一通路的上調。作為Raf激酶的下游底物,激活的MEK可使ERK磷酸化,而ERK通過作用于多種底物可調節細胞功能。一旦該通路被過度激活,細胞增殖的加速與細胞生存期的延長便可導致腫瘤的形成及發展。臨床前研究發現, VEGF、PDGF-β、表皮生長因子(EGF)及轉化生長因子-α(TGF-α)等多種生長因子一旦與其同源受體結合以后,即可通過受體酪氨酸激酶自體磷酸化的方式激活Raf/MEK/ERK通路。   Raf激酶有3個同工酶,分別為A-Raf、B-Raf與C-Raf,它們均與細胞增殖、分化、生存、附著及血管生成的調節密切相關。其中,C-Raf在大多數人體組織中表達,很可能通過調節細胞凋亡的相關因子來抑制細胞凋亡,因此在腫瘤形成及發展中具重要意義,C-Raf主要存在于富含血管的實體腫瘤(如肝細胞癌)。B-Raf主要在惡性黑色素瘤與乳頭狀甲狀腺癌中突變或過度表達。

     近期發表的多項臨床研究結果顯示,首個主要針對Raf激酶的口服多靶點藥物――索拉非尼(BAY43-9006,sorafenib)具有較為廣譜的抗腫瘤作用。索拉非尼不但可阻斷Raf/MEK/ERK通路介導的信號傳導,還能夠抑制多種受體酪氨酸激酶,其中包括與促新生血管有關的VEGFR-2、VEGFR-3與PDGFR-β及與腫瘤生長相關的c-kit與Flt-3等。臨床前試驗結果顯示,索拉非尼可阻斷肝癌細胞內的Raf/MEK/ERK通路,抑制肝癌細胞的新生血管生成并誘導細胞凋亡。  索拉非尼治療晚期肝細胞癌的療效目前已獲初步證實。Abou-Alfa等的一項Ⅱ期臨床試驗,采用索拉非尼單藥(400 mg,bid)治療了137例無法手術切除的進展期肝細胞癌患者。獨立評價結果顯示,分別有2.2%與5.8%的患者經治療后病情獲部分或輕微緩解;33.6%的患者疾病穩定≥16周;患者的中位疾病無進展時間(TTP)與總生存期(OS)分別為4.2個月與9.2個月;Ⅲ/Ⅳ度不良反應主要包括疲乏(9.5%)、腹瀉(8.0%)與手足綜合征(5.1%)。該試驗還發現,治療前腫瘤表達高水平pERK者的TTP較長,提示pERK可能是索拉非尼治療的一種有效生物標志物。相比以往針對肝細胞癌的細胞毒藥物試驗,該項Ⅱ期試驗中的患者生存數據可比性較好。雖然患者入組可能存在選擇性偏倚,但該試驗的大樣本量增加了試驗結果的可靠性。   鑒于上述Ⅱ期臨床試驗的結果,目前已展開了數項Ⅲ期隨機臨床試驗。一項國際多中心研究(SHARP研究)計劃納入約560例晚期肝細胞癌患者(要求入組患者的ECOG PS評分均為0~2,Child-Pugh肝功能分級為A級)并隨機給予入組患者安慰劑或索拉非尼(劑量同上)治療,以驗證索拉非尼單藥對晚期肝細胞癌的療效,并評價索拉非尼在改善OS、癥狀無進展時間、TTP、腫瘤控制率及患者生活質量等指標方面可能存在的優勢。另一項源自亞洲的多中心隨機臨床試驗,以2:1的比例隨機給予入組的222例患者服用索拉非尼(單藥治療,148例)或安慰劑(74例),旨在研究索拉非尼的安全性與索拉非尼對入組患者OS改善的療效。目前SHARP研究已完成患者入組,其結果分析已初步證實了索拉非尼對晚期肝癌的療效,另一項隨機試驗的最終結果將于2007年總結后發表。

    抗血管內皮生長因子藥物   肝癌通常是血管豐富的實體腫瘤,Yamaguchi等的一項研究結果顯示,肝癌細胞VEGF表達水平常較高,這可能是導致腫瘤組織微血管密度較高的原因。多項臨床試驗結果表明,肝癌細胞的VEGF表達程度與患者的預后(尤其是生存期)密切相關。因此,VEGF及其受體可能是肝細胞癌的有效治療靶點。   貝伐單抗是一種重組人源化抗VEGF的單克隆抗體,通過與循環中VEGF的競爭性結合,阻止VEGF與相應受體結合,進而阻止腫瘤新生血管的發生。另外,貝伐單抗可使腫瘤及其周圍組織的血管分布正常化,因此可通過降低腫瘤組織間質壓而有利于化療藥物的傳遞。 

    貝伐單抗單藥治療晚期肝細胞癌的療效已初獲證實。Schwartz等于2005年美國臨床腫瘤學會年會上報告的一項Ⅰ期臨床試驗結果顯示,收治的24例晚期肝癌患者接受貝伐單抗單藥治療后,2例臨床部分緩解, 17例腫瘤穩定>4個月,所有入組患者的中位TTP為6.4個月。 ???? Zhu等于2006年完成并在Am J Clin Oncol上發表的一項Ⅱ期臨床試驗,對30例晚期肝細胞癌患者給予貝伐單抗聯合吉西他濱與奧沙利鉑(GEMOX-B方案)治療。結果顯示,入組患者經GEMOX-B方案治療后緩解率約為20%,另有27%的患者腫瘤穩定,故總有效率約達50%。所有入組患者的中位生存期為9.6個月,中位疾病無進展生存期(PFS)為5.3個月,3個月與6個月時的疾病無進展率分別為70%與48%。GEMOX-B方案治療后最常見的Ⅲ/Ⅳ度不良反應為疲乏、高血壓、白細胞減低及短暫的轉氨酶升高。

    上述結果均表明,GEMOX-B方案對晚期肝細胞癌可能具一定療效,但缺乏相應的隨機對照試驗。

    抗表皮生長因子受體藥物 EGFR與相應配體如EGF、TGF-α等結合后,會激活Ras蛋白,并主要通過Ras-Raf-MAPK通路將信號傳遞至細胞核內,進而抑制腫瘤細胞凋亡、引起腫瘤細胞增殖、增加新生血管生成、促進浸潤及腫瘤轉移。肝癌細胞EGFR/HER-1與TGF-α的內分泌、自分泌與旁分泌機制與肝癌細胞的增殖相關。臨床試驗已證實,肝癌細胞內普遍存在EGFR的過度表達,這可能與腫瘤進展及預后不良相關。 埃羅替尼是特異的EGFR酪氨酸激酶三磷酸腺苷競爭性抑制劑,多項臨床試驗結果提示,其對多種實體腫瘤(如非小細胞肺癌、頭頸部腫瘤或乳腺癌)具一定療效。近期發表的兩項臨床試驗結果初步證明了口服埃羅替尼對晚期原發性肝細胞癌的療效。Philip等的一項Ⅱ期臨床試驗中,38例無法手術的晚期原發性肝細胞癌患者口服埃羅替尼(150 mg/d)。結果顯示,雖然38例接受治療的患者中僅3例(8%)達部分緩解,但12例(32%)治療后經6個月隨訪顯示腫瘤無進展。Thomas等在另一項Ⅱ期臨床試驗中,對25例無法手術的晚期肝細胞癌患者給予口服埃羅替尼(150 mg/d)治療后發現,8例(32%)患者于治療結束后4個月腫瘤無進展。

    作用于EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗對晚期肝癌的臨床療效尚未得到試驗證實。Zhu等在一項Ⅱ期臨床試驗中,給予30例晚期原發性肝癌患者西妥昔單抗治療的初步結果顯示,入組患者的中位PFS僅41天。 雖然埃羅替尼對晚期原發性肝細胞癌的療效已獲上述Ⅱ期臨床試驗的初步驗證,但各類抗EGFR藥物在晚期原發性肝細胞癌治療中的確切療效目前尚無對照試驗結果的證實。

    治療建議   針對無法手術切除的肝細胞癌迄今尚無標準的系統性治療方案。盡管包括單藥多柔比星(又稱阿霉素)以及PIAF(順鉑、干擾素、阿霉素與5-FU)在內的化療方案具一定療效,但患者對治療的耐受性很差。 目前已完成并公布的針對晚期原發性肝細胞癌分子靶向治療的一系列臨床試驗結果提示,多種分子靶向治療藥物單藥(如索拉非尼)或與化療藥物的聯合方案(如GEMOX-B方案)對晚期肝癌可能具一定療效。此外,分子靶向治療對肝癌腫瘤細胞的作用模式,即在腫瘤穩定而未達到緩解的情況下使患者的PFS得以延長,對抗腫瘤藥物研發的意義可能更為深遠。雖然臨床研究的初步結果已證實了靶向治療對晚期肝癌的療效,但由于目前缺乏隨機臨床試驗最終結果的支持,原發性肝細胞癌的分子靶向治療僅局限于臨床試驗階段,尚不應作為常規治療應用于臨床。對無法接受手術與其他局部或系統性治療的晚期原發性肝細胞癌患者,建議其積極參與已開展的前瞻性臨床研究。