在西方,人群幽門螺桿菌(Hp)的平均感染率約為30%,在Hp所致胃炎患者中,0.1%~1%將最終患胃癌。在東亞國家如中國、日本和韓國等,Hp感染率約50%~90%,胃癌發(fā)生率也較西方國家高許多。近年的分子流行病學(xué)研究顯示,不同地域來源的Hp菌株存在基因差異,而Hp基因差異又與患者臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)。      

    Hp基因的多態(tài)性存在地域差異    cagA基因的3′個(gè)重復(fù)片段是區(qū)分東亞和西方Hp菌株的分子標(biāo)志物。Kersulyte等進(jìn)行的研究顯示,在來自世界不同地區(qū)的500多株Hp中,存在2種cagA的等位基因類型,一種存在于大部分亞洲Hp菌株中,即1a亞型,另一種主要存在于美國和歐洲Hp菌株中,即2a亞型。    Kersulyte等還發(fā)現(xiàn),cag致病島基因的右側(cè)末端DNA序列存在5種類型的缺失、插入和置換,在該區(qū)形成明顯不同片段長度DNA的多態(tài)性。      

     Hp基因的多態(tài)性與患者臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)   

    1. 引起胃癌的Hp菌株和十二指腸球潰瘍的菌株起源不同    Satomi等報(bào)告,在胃癌患者中,存在東亞型cagA陽性菌株的比例顯著高于十二指腸球部潰瘍者(84.6%對(duì)27.3%)。基因測序后的種系發(fā)生分析研究顯示,所有具有東亞型cagA的胃癌菌株均來自東亞型基因簇,而十二指腸球部潰瘍菌株均為西方型基因簇。這提示Hp胃癌菌株和十二指腸球部潰瘍菌株的起源不同。   

    2. CagA東亞亞型Hp菌株感染者疾病更重    日本沖繩地區(qū)胃癌發(fā)生率較日本本島福井地區(qū)低,Azuma等對(duì)兩地Hp感染情況進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)福井地區(qū)感染的Hp均為CagA東亞亞型菌株。在來自沖繩的42株Hp中,6株(14.3%)為cagA陰性,8株(19.0%)為西方CagA亞型,28株(66.7%)為東亞CagA亞型。其中所有胃癌株均為東亞型菌株,感染東亞型菌株患者的胃黏膜炎癥程度、活動(dòng)度和萎縮程度均顯著較感染西方亞型菌株者嚴(yán)重。這提示感染東亞型cagA菌株與胃萎縮及胃癌強(qiáng)相關(guān)。      

    cagA陽性Hp的致病分子機(jī)制    Higashi等將cagA基因克隆到表達(dá)載體pSP65SRα上,然后再轉(zhuǎn)染AGS細(xì)胞,約17 h后觀察到20%~30%AGS細(xì)胞出現(xiàn)伸長、擴(kuò)散及形態(tài)改變。該研究證實(shí)細(xì)胞中表達(dá)的CagA蛋白被酪氨酸磷酸化后,與胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸磷酸酶SHP-2結(jié)合,進(jìn)而解除SHP-2活性的抑制而發(fā)生作用。SHP-2在有絲分裂信號(hào)傳導(dǎo)中起重要作用,傳遞從受體酪氨酸激酶到Ras的信號(hào),參與細(xì)胞擴(kuò)散、遷移、粘附功能的調(diào)節(jié)。    CagA使SHP-2失去正常調(diào)控,干擾細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,改變細(xì)胞功能,使細(xì)胞自動(dòng)解除抑制;CagA和SHP-2形成的復(fù)合物還誘導(dǎo)AGS細(xì)胞出現(xiàn)以細(xì)胞伸長和擴(kuò)散為特征的蜂鳥表型(hummingbird phenotype),細(xì)胞增生和遷移異常活躍,最終導(dǎo)致上皮細(xì)胞基因自我復(fù)制失控而發(fā)生癌變。   

    cagA基因酪氨酸磷酸化位點(diǎn)位于C'端的重復(fù)序列中,不同Hp菌株的cagA具有不同數(shù)目的重復(fù)序列,因而酪氨酸磷酸化位點(diǎn)數(shù)目也不同,決定了CagA與SHP-2親和性的大小,影響著不同CagA陽性菌株感染患者的臨床表現(xiàn)。    Higashi 等發(fā)現(xiàn),從西方國家人群分離的Hp菌株的cagA基因SHP-2結(jié)合位點(diǎn)序列與東亞地區(qū)(如日本、韓國)人群分離出的菌株存在顯著差異,后者與SHP-2的親和力高于前者,這進(jìn)一步表明對(duì)親和力起決定作用的是位于酪氨酸磷酸序列C’端+5位置的單核苷酸多態(tài)性。這種氨基酸序列和磷酸化位點(diǎn)數(shù)目的多態(tài)性導(dǎo)致東亞地區(qū)CagA陽性菌株與SHP-2的親和力高,因而引起的胃上皮細(xì)胞形態(tài)及功能改變更大,這也許與東亞地區(qū)胃癌發(fā)生率高有關(guān)。      

    采用實(shí)時(shí)PCR可鑒別不同Hp亞型    Yamazaki等根據(jù)西方型和東亞型cagA特異序列設(shè)計(jì)出引物和探針,采用實(shí)時(shí)PCR技術(shù)從胃黏膜活檢組織標(biāo)本中直接對(duì)Hp菌株進(jìn)行分型,發(fā)現(xiàn)在泰國人群中,87.8%(36/41株)為cagA陽性,26.8%(11/41株)為西方型cagA菌株,53.7%(22/41株)為東亞型cagA菌株,7.3%(3/41株)與兩種cagA亞型均有反應(yīng)。    Yamazaki等的研究證實(shí),采用實(shí)時(shí)PCR技術(shù)可以直接分辨活檢組織或蠟塊包埋組織的不同Hp菌株亞型,該方法敏感性和特異性很好,成本低,周期短,是一種研究Hp致病性的新技術(shù)。