侵襲性NK細胞性白血病(ANKL)屬于大顆粒性淋巴細胞白血病(LGLL),主要見于青壯年,中位發病年齡為39歲。本病已被證實與EB病毒感染有關,腫瘤細胞為單克隆和高度惡性,病情進展迅速,中位生存期小于2個月,甚至有尚未治療即已死亡的病例,預后極差。自1986年Fernandez首次發現并命名ANKL后,不斷有此類病例報告。1997年,WHO將其歸類于成熟NK細胞惡性增殖性疾病,2001年正式將其列為成熟T/NK細胞腫瘤中的一個獨特臨床亞型。    絕大多數ANKL患者起病時有明顯的B癥狀,并伴淺表淋巴結腫大,部分患者以皮膚結節為首發表現,皮膚活檢可見大顆粒性淋巴細胞(LGL)浸潤。80%以上的患者有肝、脾侵犯,可出現黃疸、肝功能異常,觸診肝、脾腫大,甚至有巨脾、巨肝。胃腸道、中樞神經系統和生殖器官容易受累,可能與CD56+腫瘤細胞易浸潤髓外組織有關。部分ANKL患者可出現噬血細胞綜合征,其原因可能與腫瘤細胞釋放大量γ干擾素(IFN-γ)有關。    ANKL發病呈暴發性,短期內可導致多臟器衰竭,以肝功能衰竭為主,逐漸累及到其他臟器,出現腎、心、肺功能衰竭,最終導致死亡。有的ANKL也因疾病進展引起三系血細胞下降,凝血功能異常,導致顱內出血而死亡。   

    起病初期,約半數患者可出現白細胞異常增高,以淋巴細胞為主。但在疾病發展過程中逐漸出現中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。白血病細胞為LGL,胞核不規則,染色質深染,核仁不明顯或明顯,胞質豐富,可見粗細不等的嗜天青顆粒。既往認為LGLL診斷標準為LGL計數>2×109/L,但最近有報道25%~30%新診斷的患者外周血中性粒細胞絕對計數<0.5×109/L。多數患者起病時即有凝血功能障礙,進展期可并發彌漫性血管內凝血(DIC)。疾病后期,幾乎全部患者都有全血細胞減少和肝功能衰竭。由于本病與EBV感染有關,故血清EBV-抗體檢查陽性。    骨髓涂片中可見白血病細胞廣泛或局灶性浸潤,表現為大顆粒性淋巴細胞,體積大于正常淋巴細胞,形態不規則,胞核也不規則,大多數細胞的胞質內可見粗大的嗜天青顆粒,伴有反應性噬血細胞增多和髓系細胞成熟障礙。骨髓活檢可見異常細胞呈簇狀或片狀分布,常見凋亡小體和骨髓壞死。   

    白血病細胞經典的免疫表型為CD13-、CD33-、CD7+、CD5-、CD2+、CD56+、CD16+/-,細胞表面的CD3陰性,但胞漿內可見CD3ε鏈表達,并TCR基因重排陰性。最近的文獻報告,ANKL細胞免疫表型還有CD25+、CD122+、CD132+,三者分別為IL-2受體的α、β和γ鏈。NK細胞有一系列的殺傷免疫球蛋白受體(KIRs),每個NK細胞選擇性表達一個或多個KIRs。EBV感染后NK細胞增殖的患者可出現NK細胞正常KIRs特征的偏離,但治療成功后可恢復平衡,而EBV感染后T淋巴細胞增殖的患者則不會出現上述特征的偏離,故此為診斷和治療提供了依據。    目前本病公認的診斷標準為:①常有發熱,肝、脾和淋巴結腫大,多累及外周血和骨髓;②中性粒細胞減少、血小板減少和貧血,淋巴細胞比例增高,可見大顆粒性淋巴細胞;③骨髓涂片和活檢均可見到較多的大顆粒細胞浸潤;④符合NK細胞免疫表型;⑤EBV-抗體陽性;⑥沒有特異的細胞遺傳學改變,較常見的染色體異常為del(6)(q21q25);⑦排除其他大顆粒性淋巴細胞增殖性疾病。    ANKL屬于LGL白血病中的一種,須和LGL的其他亞型進行鑒別,具體見表1。    ANKL的許多特征與結外NK/T細胞淋巴瘤相似,如主要見于亞洲人群,相同的免疫表型,都與EBV感染相關等。但結外NK/T細胞淋巴瘤發病年齡較大,多累及鼻咽部,還可侵犯上呼吸道和上消化道,皮膚和睪丸亦可累及,但外周血和骨髓受累罕見,此外,結外NK/T細胞淋巴瘤對放/化療敏感,預后相對較好。   

    目前,ANKL還沒有有效治療方法,現多采用聯合化療和造血干細胞移植的治療方法。侵襲性NK細胞白血病應采用強烈的治療急性淋巴細胞白血病的化療方案,緩解后繼續大劑量化療或行異基因造血干細胞移植;若為難治性疾病或進展,則更改治療方案或采用經驗性治療。有研究表明,CD56+的急性白血病不管如何積極治療預后均不良,有人認為可能與正常和惡性NK細胞都表達多藥耐藥基因和P糖蛋白有關。此外,本病在聯合化療過程中易發生腫瘤溶解綜合征,引起高尿酸血癥、高鉀血癥、低鈣血癥和急性腎功能衰竭,加重病情并直接導致死亡。   

    總之,ANKL是一種高度侵襲性的惡性疾病,病情進展迅速,患者多因多臟器衰竭引起死亡,目前還沒有有效的治療方法。只有早期診斷,預防疾病進一步發展,才能為患者生存贏得時間。