1.谷/峰比率和平滑指數評價降壓藥物平穩性    血壓波動與靶器官損害明顯相關,24 小時血壓波動較大是導致心、腦、腎等靶器官損害的重要危險因素。因此,降壓藥物必須能24 小時平穩控制血壓,并使血壓達標,以減少心血管事件發生,并最大程度降低血壓波動所致靶器官損害。  1988年,美國食品與藥物管理局(FDA)提出抗高血壓藥物降壓效應谷/峰(T/P)比率的概念。如今,T/P比率(>50%)已經成為衡量降壓藥物平穩性的重要指標。

    比較鈣通道阻滯劑(CCB)硝苯地平控釋片、氨氯地平、短效硝苯地平和非洛地平的研究1,2顯示,硝苯地平控釋片的T/P比率最高,無論是30 mg組還是60 mg組,均大于70%。氨氯地平的T/P比率也超過50%,但非洛地平的T/P比率小于40 %。有文獻顯示3,目前T/P比率最高的降壓藥物是硝苯地平控釋片,為109.3%/98.6%(收縮壓/舒張壓),顯示出良好的長效、平穩降壓特性(圖1)。 ???? FDA規定每日用藥1次的降壓藥物T/P比率應至少大于50 %,而小于50%者,建議增加給藥次數。硝苯地平控釋片T/P比率高,臨床通常每日給藥1次,而T/P比率較低的藥物在臨床使用時通常需每日給藥2次或以上。   平滑指數(SI) 作為一個新的平穩降壓指標,能反映用藥后血壓變化平穩程度。SI值越高,表明血壓變異性越小,血壓平穩性越好,對靶器官損害越小。 ????國內一項研究4顯示,硝苯地平控釋片的收縮壓和舒張壓SI分別為3.74和3.77,其每小時平均降壓數值差異不大,表明控釋硝苯地平具有較好的降壓平穩度。

    2.控釋劑型平穩降壓的安全保障     控釋劑型和緩釋劑型都可使藥物緩慢釋放,但其藥代動力學特點并不相同。緩釋劑型的釋放是隨時間推移釋放藥量逐漸減少,屬于一級動力學 。控釋劑型的釋放則屬于零級動力學,即藥物釋放始終恒速、等量,能達到真正的平穩、長效。     長效CCB硝苯地平控釋片是利用控釋技術制造的控釋硝苯地平,已成為安全、平穩、有效的抗高血壓藥物。控釋技術可使血藥濃度平穩地維持24小時以上,故每日只需服1次。控釋劑型無普通常釋制劑的“突釋”現象,可減輕藥物對胃腸的刺激,避免血藥峰濃度過高所致不良反應,如頭脹、頭痛、面紅及心率加快等。當水分進入控釋片芯后,藥物隨即開始持續釋放,無延遲釋放現象,故起效也較快,且緩慢釋放達到血藥濃度高峰從而平穩地維持降壓,并能減少藥物不良反應。   硝苯地平控釋片在體內24小時均勻釋放藥物,最大程度降低對交感神經活性的影響。有研究5顯示,與硝苯地平控釋片相比,非洛地平緩釋片顯著增加去甲腎上腺素水平(升高超過50%,P<0.05),增強交感神經活性,而硝苯地平控釋片對交感神經的刺激作用非常弱,減少了不良反應的發生(圖2)。   新近發表的LEAD研究6對比了3種降壓藥物的不良反應。拉西地平組和硝苯地平控釋片組藥物不良反應發生率顯著低于非洛地平組(P<0.05),尤其是水腫事件,拉西地平組發生率為5.5% ,硝苯地平控釋片組發生率為6.6%,均明顯低于非洛地平組(13%)。   

    3.循證醫學揭示降壓治療臨床益處   對于降壓藥物而言,最為重要的是能否使患者降壓達標。   INSIGHT 研究是一項大規模抗高血壓臨床試驗,以傳統降壓藥物利尿劑作對照,觀察長效CCB(硝苯地平控釋片)的降壓療效,及其對高血壓患者心腦血管事件發生率和病死率的影響和安全性。在研究第18周藥物劑量調整結束時,兩組患者的平均血壓無差異。在血壓控制水平一樣的條件下,兩組的主要終點事件發生率均降低,兩組間無明顯差異。但是,對于次要終點(如頸動脈內膜中層厚度、冠狀動脈鈣化、新發糖尿病等)發生率的降低,硝苯地平控釋片組顯著優于利尿劑組。硝苯地平控釋片組患者血壓從173/99 mmHg降至138/82 mmHg,73.3%的患者只服用硝苯地平控釋片這一種藥物血壓即可降至目標水平。INSIGHT試驗結果顯示,硝苯地平控釋片治療伴心腦血管危險因素高血壓患者時,可使其心腦血管事件發生率比預期降低50%。 

     ACTION研究是第一項觀察穩定性冠心病患者在強化抗心絞痛治療基礎上采用硝苯地平控釋片(與安慰劑相比較)臨床終點發生情況的試驗。其結果顯示,硝苯地平控釋片組一級終點的發生與對照組相比無統計學差異,但對于冠心病合并高血壓患者(占入選患者的52%),一級有效性終點發生率下降13%,兩組有顯著差異。尤其是對于高血壓亞組患者,硝苯地平控釋片可減少致死性卒中的發生(下降33%,P<0.05),減少新發心衰的發生(38%,P<0.05)。總體分析顯示,硝苯地平控釋片可減少新發心衰的發生(29%,P=0.015),是目前唯一被證實能減少穩定性冠心病患者新發心衰的長效CCB。ACTION研究也結束了長期以來人們對長效CCB的質疑,證實了硝苯地平控釋片長期治療的安全性。  FEVER 研究觀察積極降壓與常規降壓方案對高危高血壓患者致死性和非致死性卒中發生的影響,其最大意義是說明了降壓益處在于血壓達標。非洛地平加利尿劑組與對照組相比,收縮壓多下降4 mmHg,可使卒中危險比降至0.72,可見其臨床效益主要來自血壓下降本身。因此,FEVER研究并非反映某種藥物的降壓特性,而是體現了降壓達標對減少心血管事件的重要性。 

    總結  最新的《2007歐洲高血壓指南》建議,理想降壓藥物的選擇需考慮藥物降壓作用應持續24小時,最好選擇每日服用1次、降壓作用持續24小時的藥物,因為患者對這種簡單治療的依從性較好。硝苯地平控釋片的T/P比率明顯高于非洛地平緩釋片,其較高的SI和T/P比率顯示出硝苯地平控釋片的平穩降壓特性,是真正的長效CCB。平穩降壓可減少藥物不良反應,臨床應用更加安全。INSIGHT、ACTION以及FEVER研究均顯示了降壓帶來的臨床效益,指出降壓達標是減少事件的關鍵。因此,我們應根據降壓藥物的各種指標參數(T/P比率、SI等)正視藥物特點,并綜合各種循證醫學結果,選擇平穩長效的理想降壓藥物,使患者降壓達標,減少心血管事件和不良反應的發生。