關于他汀類治療慢性心力衰竭的爭議  許多大規模臨床試驗結果證實,他汀類藥物能顯著降低冠心病患者的死亡率和致殘率,降低致死性和非致死性卒中以及需要冠狀動脈血運重建的風險,還可能減少周圍動脈疾病并發癥。由于現有研究表明,這些動脈粥樣硬化相關性心腦血管事件與血漿膽固醇特別是LDL-膽固醇(LDL-C)水平存在密切關聯,所以我們容易理解,他汀類藥物所產生良好臨床療效的作用機制是因其能顯著降低LDL-C。  然而,有學者認為,他汀所獲得的良好臨床療效難以單用其降低膽固醇的作用解釋。較多體外和體內實驗研究提示,他汀類具有降脂外獨立作用,主要包括抑制炎癥細胞因子活性,改善血管內皮NO生成,促進新生血管生成以及調節AT1受體作用。另外,他汀能夠恢復心室自律功能,并降低心室顫動和猝死危險。還有研究觀察到,他汀類的多效性對心肌細胞也有直接改善作用。推測他汀的這些降脂外作用對慢性心力衰竭患者可能產生有益的臨床療效。在對部分大規模臨床試驗結果進行事后分析時觀察到,他汀治療組的慢性心力衰竭發生風險明顯降低。而且,一些觀察性非隨機研究和單中心小樣本臨床研究結果顯示,他汀可提高缺血性和非缺血性心力衰竭患者的生存率,并推測這些可能的有益結果與他汀的抗炎作用相關。 

     相反,也有學者認為,他汀治療慢性心力衰竭可能產生不利影響。理由是:① 有資料提示,血漿膽固醇濃度與慢性心力衰竭患者的預后負相關,膽固醇濃度低者,死亡率增高;② 在嚴重心力衰竭時,腸道內毒素吸收增加,會加重病情,而脂蛋白具有中和內毒素的作用。他汀通過降低膽固醇和脂蛋白可能會使心力衰竭患者預后更差。此外,他汀的降脂外作用可能使心肌細胞內的輔酶Q10生成減少,推測有可能加重心力衰竭。雖然近年慢性心力衰竭的治療已有很大進展,但其預后仍然較差,需要尋找新的治療措施。因為醫學是一門永無止境的不斷發展的學科,所以一般說來,醫學知識是由兩大部分組成:探索性知識和應用性知識。前者是為醫學的進一步研究提供思路;而后者則可用于指導臨床實踐。目前有關他汀類藥物治療慢性心力衰竭的知識尚屬探索性,需要進行大規模臨床試驗來證實,使其成為臨床實用性知識。基于這種現狀,非常有必要進行多中心、大規模、隨機對照臨床試驗,明確他汀是否可進一步改善慢性心力衰竭患者的預后。CORONA就是第一項在晚期慢性心力衰竭患者中進行的他汀治療的大規模臨床研究。

    CORONA 研究結果  在前不久召開的美國心臟學會(AHA)第37屆科學年會上, CORONA研究結果公布。CORONA是一項多中心、隨機、雙盲安慰劑對照研究,旨在確定在優化心力衰竭治療基礎上加用瑞舒伐他汀(10 mg/d)是否可以進一步降低那些研究者認為不需要接受降脂治療的收縮性心力衰竭患者的心血管死亡率和事件發生率。  CORONA研究入選標準為:年齡≥60歲、由缺血性病因引起的收縮性心力衰竭、NYHA分級為Ⅱ~Ⅳ級、左室射血分數≤40%(NYHAⅡ級者≤35%)。這些患者在入組前已接受了最優化的心力衰竭治療,并穩定2周以上,研究者認為他們不需要降脂藥物治療。研究共納入5011例符合入選標準的患者,隨機分配接受10 mg/d瑞舒伐他汀或安慰劑治療。主要復合終點為心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。次要終點包括全因死亡、任何冠狀動脈事件、心血管死亡和住院次數。中位隨訪時間為32.8個月 結果顯示,與安慰劑組相比,瑞舒伐他汀組患者LDL-C水平降低45.0%(P<0.001),高敏C反應蛋白水平降低37.1%(P<0.001)。瑞舒伐他汀組有692例患者發生主要終點事件,安慰劑組有732例(風險比為0.92)(表1),接受瑞舒伐他汀治療的患者主要終點事件發生率降低8%,但未達到統計學顯著性(P=0.12),但其中,發生非致死性心肌梗死或卒中的患者比例瑞舒伐他汀組顯著低于安慰劑組(降低16%,P=0.05)。次要終點中,瑞舒伐他汀組因任何原因(包括心血管原因和心力衰竭)住院的患者數顯著少于安慰劑組(P<0.001)(圖1)。而兩組在全因死亡和冠狀動脈事件發生率上無顯著差異(P>0.05)。  整個治療期間,兩種不良事件發生率相似,而且因不良事件退出研究的患者瑞舒伐他汀組更少(P<0.05)。

    CORONA研究者對結果的解釋，在CORONA研究中,雖然每日給予瑞舒伐他汀10 mg顯著降低了LDL-C和高敏C反應蛋白的水平,但未明顯降低老年中重度收縮性心力衰竭患者的一級復合終點事件發生的風險。研究者對該結果的解釋是:該研究受試者均為NYHA Ⅲ或Ⅳ級,或左室射血分數≤35%的NYHAⅡ級中重度心力衰竭老年患者。這些晚期心力衰竭患者的死亡主要是由心肌不可逆性損傷引起,而非冠狀動脈缺血(他汀可以預防冠脈缺血事件)所致。在這些患者中,非致死性心肌梗死和卒中少見,主要死亡原因是心源性死亡,由于這些患者已接受了大量可以減少猝死發生的藥物治療,如β受體阻滯劑等,也可能是導致本研究未能觀察到主要終點顯著降低的原因之一。對于輕度心力衰竭患者,瑞舒伐他汀可能有不同療效。  雖然瑞舒伐他汀10 mg未能減少主要復合心血管終點或全因死亡,但是,減少了患者與動脈粥樣硬化缺血相關的事件(心肌梗死或卒中),從而減少了因心血管原因住院的次數,每1000例患者減少住院154次,也因此減少了所有原因住院的患者數。研究者認為,瑞舒伐他汀減少患者因心力衰竭住院的次數,可能是因為該藥能阻止急性冠狀動脈疾病的發展,或者直接或間接作用于心肌細胞減少了心肌缺血的發生。 ????CORONA的主要研究者挪威John Kjekshus教授表示:“CORONA 研究結果代表了醫學研究以及對嚴重心力衰竭患者病情了解的一大進步。心力衰竭患者對他汀類藥物的反應與非心力衰竭患者明顯不同。我們在最佳的心力竭衰治療方案基礎上加入了一種有效的他汀類藥物,結果顯示,這些患者的主要死因可能與動脈粥樣硬化無關,而是由心肌損傷失代償引起。”

    CORONA結果給我們的啟示和思考   雖然CORONA結果是陰性的,但給臨床醫生認識他汀提出了十分值得思考的問題,使我們開始較為清醒地了解這類神奇藥物的本質。從CORONA研究結果我們可以獲得下列3點認識。

    1. 他汀類藥物對于慢性心力衰竭本身無確切的治療作用。當然,最后的結論仍待更多有關他汀治療慢性心力衰竭的臨床試驗結果證實。如仔細思考一下慢性心力衰竭的病理基礎以及他汀的主要藥理作用,對CORONA的結果應該是容易接受的。

    2. 他汀產生的臨床益處是因LDL-C降低而影響動脈粥樣硬化病變所致。只要存在動脈粥樣硬化相關性疾病,無論是否合并有慢性心力衰竭,應給予他汀治療。鑒于心力衰竭預后較差,積極預防更為必要,正如John Kjekshus教授所言:“CORONA研究強調了動脈粥樣硬化早期干預的重要性,要防止其發展成最糟糕的一種結果――心力衰竭”。

    3. CORONA研究進一步積累了瑞舒伐他汀安全性的證據。CORONA研究發現盡管受試者為老年人,而且存在肝淤血危險,但是瑞舒伐他汀未引起不良事件發生增多。而且,接受瑞舒伐他汀治療的患者肌肉相關癥狀的數量無顯著增加,肌酸激酶水平也無顯著升高。這些結果都提示,推測的他汀對骨骼和心肌的損害作用并沒有導致重要的臨床后果。而且在LDL-C水平已經較低的患者中進一步降低LDL-C也未帶來任何危險。

    他汀是目前廣泛應用的降脂藥物, 其藥理作用靶點是肝細胞內膽固醇合成關鍵酶(即HMG-CoA還原酶),通過抑制該酶的活性,使細胞內膽固醇減少,反饋性上調肝細胞膜表面LDL受體, 從而加速循環中LDL的分解代謝,使血漿LDL-C濃度顯著降低。由于膽固醇升高是冠心病致病性危險因素,他汀在冠心病防治方面的神奇功能應主要歸功于降低LDL-C作用。早在10年前,《美國心臟病學雜志》主編Roberts教授曾這樣評價過他汀:“他汀是一類神奇的藥物,其療效如同青霉素治療感染性疾病一樣,對冠心病患者要充分地應用”。 我們只要稍加思考青霉素的臨床應用范圍,就會很自然地認識他汀作用的本質。