關(guān)于他汀類治療慢性心力衰竭的爭(zhēng)議  許多大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí),他汀類藥物能顯著降低冠心病患者的死亡率和致殘率,降低致死性和非致死性卒中以及需要冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn),還可能減少周圍動(dòng)脈疾病并發(fā)癥。由于現(xiàn)有研究表明,這些動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性心腦血管事件與血漿膽固醇特別是LDL-膽固醇(LDL-C)水平存在密切關(guān)聯(lián),所以我們?nèi)菀桌斫?他汀類藥物所產(chǎn)生良好臨床療效的作用機(jī)制是因其能顯著降低LDL-C。  然而,有學(xué)者認(rèn)為,他汀所獲得的良好臨床療效難以單用其降低膽固醇的作用解釋。較多體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究提示,他汀類具有降脂外獨(dú)立作用,主要包括抑制炎癥細(xì)胞因子活性,改善血管內(nèi)皮NO生成,促進(jìn)新生血管生成以及調(diào)節(jié)AT1受體作用。另外,他汀能夠恢復(fù)心室自律功能,并降低心室顫動(dòng)和猝死危險(xiǎn)。還有研究觀察到,他汀類的多效性對(duì)心肌細(xì)胞也有直接改善作用。推測(cè)他汀的這些降脂外作用對(duì)慢性心力衰竭患者可能產(chǎn)生有益的臨床療效。在對(duì)部分大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行事后分析時(shí)觀察到,他汀治療組的慢性心力衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。而且,一些觀察性非隨機(jī)研究和單中心小樣本臨床研究結(jié)果顯示,他汀可提高缺血性和非缺血性心力衰竭患者的生存率,并推測(cè)這些可能的有益結(jié)果與他汀的抗炎作用相關(guān)。 

     相反,也有學(xué)者認(rèn)為,他汀治療慢性心力衰竭可能產(chǎn)生不利影響。理由是:① 有資料提示,血漿膽固醇濃度與慢性心力衰竭患者的預(yù)后負(fù)相關(guān),膽固醇濃度低者,死亡率增高;② 在嚴(yán)重心力衰竭時(shí),腸道內(nèi)毒素吸收增加,會(huì)加重病情,而脂蛋白具有中和內(nèi)毒素的作用。他汀通過降低膽固醇和脂蛋白可能會(huì)使心力衰竭患者預(yù)后更差。此外,他汀的降脂外作用可能使心肌細(xì)胞內(nèi)的輔酶Q10生成減少,推測(cè)有可能加重心力衰竭。雖然近年慢性心力衰竭的治療已有很大進(jìn)展,但其預(yù)后仍然較差,需要尋找新的治療措施。因?yàn)獒t(yī)學(xué)是一門永無止境的不斷發(fā)展的學(xué)科,所以一般說來,醫(yī)學(xué)知識(shí)是由兩大部分組成:探索性知識(shí)和應(yīng)用性知識(shí)。前者是為醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步研究提供思路;而后者則可用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。目前有關(guān)他汀類藥物治療慢性心力衰竭的知識(shí)尚屬探索性,需要進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)來證實(shí),使其成為臨床實(shí)用性知識(shí)?；谶@種現(xiàn)狀,非常有必要進(jìn)行多中心、大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),明確他汀是否可進(jìn)一步改善慢性心力衰竭患者的預(yù)后。CORONA就是第一項(xiàng)在晚期慢性心力衰竭患者中進(jìn)行的他汀治療的大規(guī)模臨床研究。

    CORONA 研究結(jié)果  在前不久召開的美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)第37屆科學(xué)年會(huì)上, CORONA研究結(jié)果公布。CORONA是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲安慰劑對(duì)照研究,旨在確定在優(yōu)化心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀(10 mg/d)是否可以進(jìn)一步降低那些研究者認(rèn)為不需要接受降脂治療的收縮性心力衰竭患者的心血管死亡率和事件發(fā)生率。  CORONA研究入選標(biāo)準(zhǔn)為:年齡≥60歲、由缺血性病因引起的收縮性心力衰竭、NYHA分級(jí)為Ⅱ~Ⅳ級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)≤40%(NYHAⅡ級(jí)者≤35%)。這些患者在入組前已接受了最優(yōu)化的心力衰竭治療,并穩(wěn)定2周以上,研究者認(rèn)為他們不需要降脂藥物治療。研究共納入5011例符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者,隨機(jī)分配接受10 mg/d瑞舒伐他汀或安慰劑治療。主要復(fù)合終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。次要終點(diǎn)包括全因死亡、任何冠狀動(dòng)脈事件、心血管死亡和住院次數(shù)。中位隨訪時(shí)間為32.8個(gè)月 結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,瑞舒伐他汀組患者LDL-C水平降低45.0%(P<0.001),高敏C反應(yīng)蛋白水平降低37.1%(P<0.001)。瑞舒伐他汀組有692例患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件,安慰劑組有732例(風(fēng)險(xiǎn)比為0.92)(表1),接受瑞舒伐他汀治療的患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低8%,但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(P=0.12),但其中,發(fā)生非致死性心肌梗死或卒中的患者比例瑞舒伐他汀組顯著低于安慰劑組(降低16%,P=0.05)。次要終點(diǎn)中,瑞舒伐他汀組因任何原因(包括心血管原因和心力衰竭)住院的患者數(shù)顯著少于安慰劑組(P<0.001)(圖1)。而兩組在全因死亡和冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率上無顯著差異(P>0.05)。  整個(gè)治療期間,兩種不良事件發(fā)生率相似,而且因不良事件退出研究的患者瑞舒伐他汀組更少(P<0.05)。

    CORONA研究者對(duì)結(jié)果的解釋，在CORONA研究中,雖然每日給予瑞舒伐他汀10 mg顯著降低了LDL-C和高敏C反應(yīng)蛋白的水平,但未明顯降低老年中重度收縮性心力衰竭患者的一級(jí)復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。研究者對(duì)該結(jié)果的解釋是:該研究受試者均為NYHA Ⅲ或Ⅳ級(jí),或左室射血分?jǐn)?shù)≤35%的NYHAⅡ級(jí)中重度心力衰竭老年患者。這些晚期心力衰竭患者的死亡主要是由心肌不可逆性損傷引起,而非冠狀動(dòng)脈缺血(他汀可以預(yù)防冠脈缺血事件)所致。在這些患者中,非致死性心肌梗死和卒中少見,主要死亡原因是心源性死亡,由于這些患者已接受了大量可以減少猝死發(fā)生的藥物治療,如β受體阻滯劑等,也可能是導(dǎo)致本研究未能觀察到主要終點(diǎn)顯著降低的原因之一。對(duì)于輕度心力衰竭患者,瑞舒伐他汀可能有不同療效。  雖然瑞舒伐他汀10 mg未能減少主要復(fù)合心血管終點(diǎn)或全因死亡,但是,減少了患者與動(dòng)脈粥樣硬化缺血相關(guān)的事件(心肌梗死或卒中),從而減少了因心血管原因住院的次數(shù),每1000例患者減少住院154次,也因此減少了所有原因住院的患者數(shù)。研究者認(rèn)為,瑞舒伐他汀減少患者因心力衰竭住院的次數(shù),可能是因?yàn)樵撍幠茏柚辜毙怨跔顒?dòng)脈疾病的發(fā)展,或者直接或間接作用于心肌細(xì)胞減少了心肌缺血的發(fā)生。 ????CORONA的主要研究者挪威John Kjekshus教授表示:“CORONA 研究結(jié)果代表了醫(yī)學(xué)研究以及對(duì)嚴(yán)重心力衰竭患者病情了解的一大進(jìn)步。心力衰竭患者對(duì)他汀類藥物的反應(yīng)與非心力衰竭患者明顯不同。我們?cè)谧罴训男牧咚ブ委煼桨富A(chǔ)上加入了一種有效的他汀類藥物,結(jié)果顯示,這些患者的主要死因可能與動(dòng)脈粥樣硬化無關(guān),而是由心肌損傷失代償引起?！?

    CORONA結(jié)果給我們的啟示和思考   雖然CORONA結(jié)果是陰性的,但給臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)他汀提出了十分值得思考的問題,使我們開始較為清醒地了解這類神奇藥物的本質(zhì)。從CORONA研究結(jié)果我們可以獲得下列3點(diǎn)認(rèn)識(shí)。

    1. 他汀類藥物對(duì)于慢性心力衰竭本身無確切的治療作用。當(dāng)然,最后的結(jié)論仍待更多有關(guān)他汀治療慢性心力衰竭的臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)。如仔細(xì)思考一下慢性心力衰竭的病理基礎(chǔ)以及他汀的主要藥理作用,對(duì)CORONA的結(jié)果應(yīng)該是容易接受的。

    2. 他汀產(chǎn)生的臨床益處是因LDL-C降低而影響動(dòng)脈粥樣硬化病變所致。只要存在動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)性疾病,無論是否合并有慢性心力衰竭,應(yīng)給予他汀治療。鑒于心力衰竭預(yù)后較差,積極預(yù)防更為必要,正如John Kjekshus教授所言:“CORONA研究強(qiáng)調(diào)了動(dòng)脈粥樣硬化早期干預(yù)的重要性,要防止其發(fā)展成最糟糕的一種結(jié)果――心力衰竭”。

    3. CORONA研究進(jìn)一步積累了瑞舒伐他汀安全性的證據(jù)。CORONA研究發(fā)現(xiàn)盡管受試者為老年人,而且存在肝淤血危險(xiǎn),但是瑞舒伐他汀未引起不良事件發(fā)生增多。而且,接受瑞舒伐他汀治療的患者肌肉相關(guān)癥狀的數(shù)量無顯著增加,肌酸激酶水平也無顯著升高。這些結(jié)果都提示,推測(cè)的他汀對(duì)骨骼和心肌的損害作用并沒有導(dǎo)致重要的臨床后果。而且在LDL-C水平已經(jīng)較低的患者中進(jìn)一步降低LDL-C也未帶來任何危險(xiǎn)。

    他汀是目前廣泛應(yīng)用的降脂藥物, 其藥理作用靶點(diǎn)是肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成關(guān)鍵酶(即HMG-CoA還原酶),通過抑制該酶的活性,使細(xì)胞內(nèi)膽固醇減少,反饋性上調(diào)肝細(xì)胞膜表面LDL受體, 從而加速循環(huán)中LDL的分解代謝,使血漿LDL-C濃度顯著降低。由于膽固醇升高是冠心病致病性危險(xiǎn)因素,他汀在冠心病防治方面的神奇功能應(yīng)主要?dú)w功于降低LDL-C作用。早在10年前,《美國(guó)心臟病學(xué)雜志》主編Roberts教授曾這樣評(píng)價(jià)過他汀:“他汀是一類神奇的藥物,其療效如同青霉素治療感染性疾病一樣,對(duì)冠心病患者要充分地應(yīng)用”。 我們只要稍加思考青霉素的臨床應(yīng)用范圍,就會(huì)很自然地認(rèn)識(shí)他汀作用的本質(zhì)。