2007年美國腎臟病年會(ASN,又名ASN腎臟周)于11月2~5日在舊金山召開,共有約14000名來自世界各地的學(xué)者注冊參會。會議內(nèi)容豐富,除數(shù)十場特邀專題報告外,還有400余篇口頭報告和3000余篇壁報交流,體現(xiàn)了腎臟病學(xué)在臨床和基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的最新進展。本報特邀參會專家撰稿,B1~B4版薈萃本屆會議精彩內(nèi)容,與讀者共享。

    腎小球疾病研究進展一覽  上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 陳楠   目前導(dǎo)致我國終末期腎臟病的首位原因仍是原發(fā)性腎小球疾病。根據(jù)加拿大多倫多腎小球疾病登記(1975-2005年)結(jié)果,近10年導(dǎo)致原發(fā)性腎小球疾病的病理類型較前20年有所改變。IgA腎病、局灶節(jié)段性腎小球硬化發(fā)病率呈上升趨勢,膜性腎病保持穩(wěn)定,膜增生性腎炎發(fā)病率則呈下降趨勢。

    膜性腎病    膜性腎病(MGN)自發(fā)緩解率為20%~30%,30%~40%表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿,約20%~30%將進展至腎功能衰竭。影響患者預(yù)后的因素包括性別、年齡、蛋白尿成分和排泄量、腎臟病理和肌酐清除率。

    FK506單藥治療  在一項前瞻性隨機對照研究中,Praga等將48例特發(fā)性MGN患者隨機分為FK506治療組(25例)和對照組(23例)。前者接受FK506 0.05 mg/(kg?d)治療12個月后,在6個月內(nèi)逐漸減量,每2月減量25%,第18個月停藥。兩組均可使用ACEI/ARB治療。 結(jié)果顯示,治療后第6、12、18個月FK506組緩解率分別為58%、82%和94%,對照組為10%、24%和35%。治療組患者蛋白尿下降更明顯。對照組有6例血清肌酐上升50%,而治療組僅1例。研究者認為FK506對治療MGN和保護腎功能十分有效。 

     激素與環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療 在一項隨機對照研究中,Jha等將104例特發(fā)性MGN患者隨機分為治療組和對照組,分別給予甲潑尼龍、環(huán)磷酰胺交替6個月和支持治療。同時兩組接受ACEI和ARB治療超過1年,平均隨訪11年。  結(jié)果顯示,治療組和對照組緩解率分別為73%和35%,腎病復(fù)發(fā)率分別為24%和25%。最后一次隨訪時,治療組維持緩解的患者比例顯著高于對照組(64%對28%)。治療組和對照組的無透析10年生存率分別為89%和65%(P=0.016),無透析或血清肌酐翻倍的生存率分別為79%和44%(P=0.0006)。治療組生活質(zhì)量更高(P<0.01)。治療組有1例死亡,10例并發(fā)感染。對照組有3例死亡,14例并發(fā)感染。

    局灶節(jié)段性腎小球硬化  研究顯示,局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)對激素治療的平均反應(yīng)時間,成人為4(0.5~6)個月,兒童為3(1~6)個月。激素療程≤16周時緩解率為15%,超過16周則緩解率可達61%。環(huán)孢素A(CsA)治療FSGS有效率為60%~70%,多為部分緩解,停藥后復(fù)發(fā)率高,但CsA有利于保護腎功能。一組對照研究資料顯示,在經(jīng)CsA治療6個月后的4年隨訪期內(nèi),治療組肌酐水平翻倍的患者占25%,而對照組高達50%。  迄今治療原發(fā)性FSGS腎病綜合征的最佳方案仍為大劑量激素聯(lián)合小劑量、長療程的CsA。目前NIH/NIDDK正在進行一項治療激素抵抗性FSGS的隨機對照研究,以比較CsA與嗎替麥考酚酯加地塞米松在腎病緩解率、停藥后復(fù)發(fā)率、治療失敗率、 eGFR改變、副作用和患者生活質(zhì)量等方面的差異。 影響FSGS患者預(yù)后的臨床因素包括蛋白尿程度/腎病綜合征、血清肌酐、黑色人種、高循環(huán)通透因子、蛋白尿緩解情況,腎臟病理因素包括腎間質(zhì)纖維化、塌陷型FSGS,遺傳因素包括Nephrin、Podocin、CD2AP和α-actinin-4。

    有關(guān)FSGS基礎(chǔ)研究進展主要包括:  1. 血漿致腎病因子 以往證據(jù)表明腎小球通透因子是導(dǎo)致FSGS的原因之一,但一直未闡明其實質(zhì)。向大鼠輸注FSGS患者的血漿、或血清經(jīng)葡萄球菌蛋白A柱的提取物可引起蛋白尿。該提取物具有熱不穩(wěn)定性,對蛋白酶敏感,分子量約30~50 kDa。體外培養(yǎng)的足細胞在腎病綜合征患者血漿中孵育可使足細胞nephrin、podocin和CD2AP分子從胞膜向胞漿移位。另有研究表明把正常人血漿加入患者血漿時可完全去除這種作用。因此有學(xué)者認為正常人血漿中存在保護因子,FSGS患者缺乏該因子而致病。血漿中到底存在FSGS保護分子還是致病因子尚未完全闡明。  2. 足細胞的致病作用 在FSGS致病機制研究中足細胞逐漸成為焦點,足細胞數(shù)目減少是導(dǎo)致腎小球硬化的主要機制。目前定位的足細胞裂孔膜相關(guān)分子主要包括:① NPHS1基因,目前發(fā)現(xiàn)該基因突變是腎病綜合征芬蘭型(CNF)的主要病因,且主要由兩種突變(Fin major和Fin minor)所致,NPHS1基因敲除小鼠出現(xiàn)大量蛋白尿,其編碼的nephrin分子還參與足細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)包括MAPK信號通路的激活;② NPHS2基因,它編碼的podocin分子可與nephrin及CD2AP相互作用,可能具有連接功能,該基因突變可導(dǎo)致常染色體隱性遺傳的FSGS;③ CD2AP,它是位于足細胞內(nèi)的適配器分子,與CD2分子的胞內(nèi)域結(jié)合,并將nephrin錨定于細胞骨架上,CD2AP基因敲除小鼠表現(xiàn)為腎病綜合征和腎功能不全;④ ACTN4,它編碼的α-actinin-4為一肌動蛋白絲的交聯(lián)蛋白,是足突的重要組成部分,對維持足細胞骨架的完整非常重要,ACTN4基因突變可導(dǎo)致常染色體顯性遺傳的FSGS,ACTN4基因敲除的小鼠表現(xiàn)為蛋白尿和腎功能不全;⑤ TRPC6,它編碼一種鈣離子內(nèi)流通道,TRPC6基因突變導(dǎo)致常染色體顯性遺傳的FSGS。目前發(fā)現(xiàn)的多個突變均導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流上調(diào),故TRPC6基因突變可能為功能獲得性(gain of function)致病;⑥ PLCE1基因,該基因突變可導(dǎo)致彌漫性系膜增生和FSGS病變,該基因被敲除的斑馬魚表現(xiàn)為腎病綜合征。

    IgA腎病 IgA腎病(IgAN)是最常見的腎小球疾病,占腎活檢的10%~25%。IgAN患者中10%~15%自發(fā)緩解,10%~50%緩慢進展至腎功能衰竭,5%~10%快速進展,30%~50%為持續(xù)性鏡下血尿,15%~30%為持續(xù)性蛋白尿。單純性鏡下血尿和單純發(fā)作性肉眼血尿患者預(yù)后較好,高血壓、中等量(1~4 g/d)蛋白尿和腎功能不全者預(yù)后差。 ???? 目前較公認的治療方案為ACEI/ARB與激素或激素聯(lián)合免疫抑制劑治療,扁桃體摘除是否有益尚缺乏證據(jù)。

    頻繁復(fù)發(fā)和激素依賴的微小病變型腎病綜合征 頻繁復(fù)發(fā)(FR)和激素依賴(SD)的微小病變型腎病綜合征的定義及完全緩解(CR)和部分緩解(PR)的判斷標準見下表。這類腎病缺乏有效治療手段,除激素外,也可選用環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、CsA、FK506、嗎替麥考酚酯、左旋咪唑、咪唑立賓和長春新堿等。