NSAID和COX-2抑制劑對食管和小腸的影響

【?2004-01-16 發布?】　臨床報道

    Ｈｏｔｚ－Ｂｅｈｏｆｓｔｓ等比較了ＣＯＸ－１抑制劑ＳＣ－５６０、ＣＯＸ－２抑制劑塞來昔布、不抑制ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２的Ｒ－氟比洛芬及經典非類固醇類抗炎藥（ＮＳＡＩＤ）吲哚美辛對腸道的損傷作用，以進一步闡明ＮＳＡＩＤ類藥物致腸道損傷的作用機制。同時應用ＣＯＸ－１及ＣＯＸ－２剔除大鼠觀察Ｒ－氟比洛芬、抑制ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２的Ｓ－氟比洛芬及非ＮＳＡＩＤ非抑制ＣＯＸ的Ｒ－和Ｓ－２－苯基丙酸對腸道的損傷作用。研究顯示，單獨應用ＣＯＸ－１抑制劑ＳＣ－５６０和ＣＯＸ－２抑制劑塞來昔布及Ｒ－氟比洛芬、Ｒ－２－苯基丙酸并不造成腸道損傷。長期應用Ｓ－氟比洛芬對腸道損傷的作用與使用ＣＯＸ－２抑制劑加Ｒ－氟比洛芬相仿，腸道表現類似于ＮＳＡＩＤ類藥物吲哚美辛所致的腸道炎癥改變。Ｒ－氟比洛芬在普通大鼠和ＣＯＸ－１剔除大鼠中致腸道損傷輕微，而Ｓ－氟比洛芬均表現出毒性作用。Ｒ－氟比洛芬對ＣＯＸ－２剔除大鼠造成的腸道損傷作用與Ｓ－氟比洛芬在普通大鼠和ＣＯＸ－２剔除大鼠相似，Ｒ－２－苯基丙酸在ＣＯＸ－２剔除大鼠中的表現也類似，但是在ＣＯＸ－１剔除大鼠中無損傷。這一結果提示，短期選擇性抑制ＣＯＸ－１或ＣＯＸ－２并不造成小腸損傷，聯合抑制ＣＯＸ－１和ＣＯＸ－２或單純抑制ＣＯＸ－２可造成腸道損傷，ＮＳＡＩＤ類藥物致腸道損傷并非通過抑制ＣＯＸ－１造成。

     Ｈａｒｖｅｙ等研究了ＮＳＡＩＤｓ和阿司匹林攝入對胃食管反流病的作用，并尋找藥物作用與幽門螺桿菌（Ｈｐ）感染之間的相互關系。布利斯托螺桿菌方案是關于Ｈｐ感染和消除作用的大型、前瞻性、多中心、隨機對照試驗，納入１０５３７名研究對象，先行１３Ｃ－尿素呼氣試驗，然后接受藥物攝入的詳細問卷調查。將１６３４名呼氣試驗陽性者（即Ｈｐ感染者）的癥狀與３２６８名呼氣試驗陰性者（即未感染Ｈｐ）進行比較。結果顯示，１２．９％的研究對象常規服用ＮＳＡＩＤｓ，６．９％服用阿司匹林，２．４％兩種藥物同時服用。服用ＮＳＡＩＤｓ或阿司匹林人群的胃食管反流癥狀更多。Ｈｐ感染可減輕胃食管反流癥狀，至少１月１次服用ＮＳＡＩＤｓ合并Ｈｐ感染者的胃灼熱發生指數為１．２２，而Ｈｐ陰性者為１．８３。研究表明，ＮＳＡＩＤｓ和阿司匹林使胃灼熱和反酸癥狀增加，而Ｈｐ感染減輕了這一癥狀。ＮＳＡＩＤｓ和阿司匹林可加重胃食管反流病的癥狀。

     Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ等在美國保險人群中調查服用塞來昔布、布洛芬和萘普生后因上消化道癥狀而索賠的發生率。該項回顧性研究使用了ｌｉｆｅｌｉｎｋ保險索賠數據庫提供的１．８億美國職員、流浪漢、退休人員的醫療資料。入選者為初次服用３種藥物中的任何一種，并在該資料庫連續注冊１２個月以上者。由門診內科醫師根據發生的癥狀（消化不良、腹痛、惡心／嘔吐）分類。在排除干擾因素后，回歸分析顯示，服用塞來昔布者的年齡明顯較大，傾向于有上消化道癥狀、心血管病和腎相關病史者，并在以前比未服用ＮＳＡＩＤｓ者消耗更多的醫療資源。排除其他因素后發現，每日每１０００例病人中塞來昔布、布洛芬和萘普生索賠率分別為０．４２、０．６０和０．５８。布洛芬比塞來昔布的索賠率高出４８％，而萘普生比塞來昔布高出４０％。Ｃｏｘ回歸分析發現，與塞來昔布相比，服用布洛芬和萘普生的索賠率更高，布洛芬的危險比為１．１８，萘普生為１．１５。該研究顯示，在臨床應用中，與布洛芬、萘普生相比，塞來昔布因上消化道癥狀而被索賠明顯較少。

     Ｓｔｕｒｋｅｎｂｏｏｍ等報告了有上消化道潰瘍并發癥危險因素的ＮＳＡＩＤｓ服用者接受保護性治療的比例，以及這些保護性藥物對上消化道危險因素的影響。研究使用了初級醫療中心信息數據庫資料，６９６４８例在１９９６．２－２００２．４初次服用ＮＳＡＩＤｓ超過１２個月的患者入選。在服用ＮＳＡＩＤｓ前３個月曾服用過質子泵抑制劑（ＰＰＩ）、Ｈ２受體拮抗劑（Ｈ２ＲＡ）或米索前列醇者被排除。評估ＰＰＩ、Ｈ２ＲＡ及ＣＯＸ－２特異性抑制劑等保護性藥物的效果。結果顯示，ＰＰＩ和Ｈ２ＲＡ的保護功能是明確的。上消化道的危險因素包括：年齡＞６５歲、上消化道病史（潰瘍、出血、消化不良）、其他藥物治療（抗凝劑、阿司匹林、類固醇）。其中６８７１２例服用非特異性ＮＳＡＩＤｓ，９３６例服用ＣＯＸ－２抑制劑。６．５％服用ＮＳＡＩＤｓ的患者接受了ＰＰＩ、Ｈ２ＲＡ或米索前列醇治療，其中３６５９例服用了米索前列醇和雙氯芬酸，５３４例服用ＰＰＩ，４４３例服用Ｈ２ＲＡ。Ｈ２ＲＡ、ＰＰＩ或米索前列醇使用者比未用者更可能有上消化道的危險因素 Ｐ＜０．００１。然而８６．６％有１個危險因素者和８１．２９％≥２個危險因素者都未采取保護性措施。研究者認為，接受保護性治療的患者，其ＮＳＡＩＤｓ相關性潰瘍及其并發癥增加的危險性較低。

     Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ等通過研究發現，在健康人群中，服用塞來昔布者較服用萘普生＋奧美拉唑者的小腸病灶更少，膠囊內鏡已證實這個結果。這是一項前瞻性雙盲研究，研究人員采用膠囊內鏡觀察無急性胃腸疾病或胃腸疾病史的健康人服用塞來昔布、萘普生＋奧美拉唑和安慰劑２周后小腸損害的發生率。入組前２周內服用Ｈ２ＲＡ、米索前列醇、ＰＰＩ、阿司匹林、ＣＯＸ－２抑制劑或ＮＳＡＩＤｓ每周３次以上者予以排除。研究對象２周后接受膠囊胃鏡檢查。第１次內鏡檢查未發現小腸黏膜破損和出血者給予塞來昔布２００ｍｇｂｉｄ、萘普生５００ｍｇｂｉｄ＋奧美拉唑２０ｍｇｑｄ或安慰劑，２周后再次行膠囊胃鏡檢查。內鏡資料由一判定委員會獨立、盲法并按照事先確定的標準進行觀察和評分。小腸損害的平均數和≥１處損害的發生率為主要判定標準。４６２例篩選病例中３６５例隨機接受治療。結果顯示，健康志愿者小腸病損的基礎發生率為１３．８％。服用萘普生＋奧美拉唑后，小腸的平均病損和≥１處的病損率高于塞來昔布或安慰劑。塞來昔布與安慰劑的危險比為２．２３，萘普生＋奧美拉唑與安慰劑的危險比為７．４６，塞來昔布與萘普生＋奧美拉唑的危險比為３．５１。研究結果顯示，萘普生＋奧美拉唑服用者較塞來昔布服用者有較高的小腸病損發生率，表明即使合用ＰＰＩ，非特異性ＮＳＡＩＤｓ也比ＣＯＸ－２抑制劑或塞來昔布更易與較多的小腸病損有關。健康志愿者中出乎意料高的小腸病損率提示，以后類似的研究需采用安慰劑對照。

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