慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病（ＣＥＬ）是一類非常少見的白血病，在兒童未見相關(guān)報(bào)道。該病為嗜酸細(xì)胞的腫瘤性增生，臨床特點(diǎn)類似慢性粒細(xì)胞白血病（ＣＭＬ），目前有人認(rèn)為這種高嗜酸細(xì)胞狀態(tài)是Ｐｈ染色體陰性ＣＭＬ的一種特殊形式。ＣＥＬ與特發(fā)性嗜酸細(xì)胞增多綜合征（ＩＨＥＳ）不易鑒別。
病例特點(diǎn)
患兒男性，６歲。因皮膚出血點(diǎn)半個(gè)月，低熱、乏力８天于２００３年２月入院。 入院后追問病史，患兒曾于３個(gè)月前體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞及嗜酸細(xì)胞偏高。患兒未到過疫區(qū)，無生食魚蝦史。
入院查體 Ｔ３７．４℃，輕度貧血貌，頸部少許出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)無腫大，肝脾中重度腫大，質(zhì)韌，心音鈍，未聞雜音，肺部聽診及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。
實(shí)驗(yàn)室檢查 入院后血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高，以嗜酸細(xì)胞為主。骨髓常規(guī)：增生極度活躍，嗜酸細(xì)胞７５％，原粒１％，早幼粒７％，以成熟嗜酸粒細(xì)胞增多為主，嗜酸細(xì)胞形態(tài)異常，顆粒粗大，分布不均，有些顆粒嗜堿性強(qiáng)，胞漿呈空泡，核分葉過多或不分葉。骨髓活檢：嗜酸細(xì)胞明顯增多，考慮ＩＨＥＳ或ＣＥＬ。骨髓細(xì)胞免疫分型：
ＣＤ１３、ＣＤ１１ｂ陽性。染色體：－Ｂ(５),－Ｃ(１２),＋Ｇ(２１),＋Ｇ(２２)。未檢測到Ｐｈ染色體及ＣＢ Ｆβ／ＭＹＨ １１融合基因。心電圖可見ＳＴ段下移，Ｔ波平坦、雙向和倒置。心臟彩超正常，心肌酶正常。大便集卵、吸蟲及弓形蟲抗體均陰性。腸道病毒、巨細(xì)胞病毒、ＥＢ病毒和皰疹病毒抗體均陰性。胸片、四肢長骨片未見異常；頭顱ＣＴ及ＭＲＩ未見異常。血清ＩｇＥ ０．３ Ｉｕ／ｍｌ，血生化多次血鉀明顯降低（最低１．４６ ｍｍｏｌ／Ｌ）。
診療經(jīng)過 根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、貧血及出血，肝脾明顯腫大，外周血及骨髓中嗜酸細(xì)胞明顯增多（以成熟型為主），未檢測到Ｐｈ染色體及ＣＢ Ｆβ／ＭＹＨ １１融合基因，并除外感染、過敏及其他腫瘤引起的反應(yīng)性嗜酸細(xì)胞增多，診斷為ＣＥＬ。
入院當(dāng)天患兒頭痛，頻繁嘔吐，對(duì)癥治療效果不佳；第４天予氫考２００ ｍｇ／ｄ靜點(diǎn)，２０％甘露醇５ ｍｌ／ｋｇ／次，ｑ８ｈ快速靜點(diǎn)，癥狀緩解；第７天起予羥基脲３７．５ ｍｇ／次，ｑ１２ｈ口服；入院后患兒肝脾進(jìn)行性增大，第８天出現(xiàn)腹水、頑固低鉀、低蛋白血癥；第１６天出現(xiàn)精神差、煩躁、指趾末端腫痛；第１８天皮膚出血點(diǎn)增多，腹痛、嘔吐；第２２天予足葉乙甙（ＶＰ１６） ８０ ｍｇ／ｍ２／ｄ靜點(diǎn)；第２３天患兒外周血嗜酸細(xì)胞較前明顯降低，但突然出現(xiàn)呼吸循環(huán)衰竭，經(jīng)氣管插管搶救無效，死亡。
CEL研究進(jìn)展
臨床表現(xiàn)
ＣＥＬ臨床表現(xiàn)多樣，貧血、出血、肝脾和淋巴結(jié)腫大是白血病的常見癥狀，但肝脾腫大較其他急性白血病明顯，外周血及骨髓中白細(xì)胞增多，以嗜酸細(xì)胞為主。由于嗜酸細(xì)胞顆粒中含陽離子蛋白、過氧化物酶、神經(jīng)毒素、ＩＬ－１、ＴＮＦ－α、血小板衍生的活化因子等多種炎性介質(zhì)，可引起支氣管痙攣哮喘和纖維性肺泡炎、心內(nèi)膜纖維化、心衰以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為神志改變、癡呆、視力障礙、言語遲鈍、外周神經(jīng)炎等。實(shí)驗(yàn)室檢查外周血和骨髓嗜酸細(xì)胞明顯增多，急性型以原始粒細(xì)胞和幼稚嗜酸粒細(xì)胞增多為主，慢性型以成熟嗜酸粒細(xì)胞增多為主，嗜酸細(xì)胞形態(tài)異常，顆粒粗大，分布不均，有些顆粒嗜堿性強(qiáng)，胞漿空泡，核分葉過多或不分葉。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查多可發(fā)現(xiàn)染色體異常及融合基因形成。多數(shù)患者因外周血白細(xì)胞增多就診，外周血白細(xì)胞為數(shù)萬至數(shù)十萬不等。本例患兒嗜酸細(xì)胞最高達(dá)５６５．２×１０９／Ｌ。
診斷及鑒別診斷
ＣＥＬ非常罕見，其發(fā)生率情況報(bào)道很少，Ｂｕｓｃｈｅ分析了１００例外周血嗜酸細(xì)胞持續(xù)＞１．５×１０９／Ｌ ６個(gè)月以上的患者，其中４例帶有染色體核型的異常，只有１例最后確診為ＣＥＬ。
除非在骨髓細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常，ＣＥＬ的診斷常常是除外性的。Ｗｅｉｄｅ １９９７年提出ＣＥＬ的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①嗜酸細(xì)胞升高＞１．５×１０９／Ｌ伴骨髓增生；②排除所有引起嗜酸細(xì)胞升高的其他原因（感染、過敏、類腫瘤性）；③沒有Ｐｈ染色體或ＢＣＲ／ＡＢＬ重排；④沒有ｉｎｖ（１６），ｔ（１６：１６）或ＣＢ Ｆβ／ＭＹＨ１１融合基因；⑤證明嗜酸細(xì)胞中含有克隆性染色體異常（通過分子遺傳學(xué)方法）。其中第３條和第４條分別與ＣＭＬ和Ｍ４ＥＯ區(qū)別。
僅從形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)和免疫表型很難區(qū)別ＩＨＥＳ和ＣＥＬ。２００１年１１月，ＷＨＯ重新分類了慢性骨髓增殖性疾病（ＣＭＰＤｓ），ＣＥＬ和ＩＨＥＳ均劃歸在內(nèi)。細(xì)胞遺傳學(xué)改變是二者最主要的區(qū)別點(diǎn)，ＣＥＬ是一種惡性腫瘤，瘤細(xì)胞呈單克隆性生長，多能發(fā)現(xiàn)特異的染色體改變形成相應(yīng)的融合基因。
細(xì)胞遺傳學(xué)和ＦＩＳＨ分析可以幫助鑒別這兩種疾病，但卻相當(dāng)耗時(shí)，往往在化驗(yàn)結(jié)果出來之前需要決定治療原則。Ｗｉｌｍｓ瘤基因在所有急性白血病細(xì)胞均有高表達(dá)，而正常造血祖細(xì)胞表達(dá)水平很低或不表達(dá)，Ｍｅｎｓｓｅｎ等用ＲＴ－ＰＣＲ方法檢測了３例ＩＨＥＳ、３例ＣＥＬ和４例反應(yīng)性嗜酸細(xì)胞增多患者Ｗｉｌｍｓ基因的表達(dá)情況，結(jié)果表明該基因僅在ＣＥＬ患者表達(dá)，腦脊液中Ｗｉｌｍｓ基因的檢測可診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，以區(qū)別細(xì)菌性腦膜炎。該研究表明Ｗｉｌｍｓ基因檢測是區(qū)別ＩＨＥＳ和ＣＥＬ的有效輔助檢查手段。
ＩＨＥＳ和ＣＥＬ在臨床表現(xiàn)方面也有所不同，細(xì)胞功能研究表明，ＣＥＬ患者嗜酸細(xì)胞對(duì)ＩＬ－２的趨化作用減弱，產(chǎn)生白三烯的能力減弱，這表明ＣＥＬ患者嗜酸細(xì)胞功能方面有輕微缺陷。
另外ＩＨＥＳ患者多有ＩｇＥ水平升高；造血干細(xì)胞培養(yǎng)可見ＣＥＬ患者ＣＦＵ－ＧＭ集落數(shù)顯著增高，生長方式類似ＣＭＬ，而ＩＨＥＳ患者ＣＦＵ－ＧＭ正常。
本例患兒在診斷過程中同樣遇到了鑒別診斷的困難，上述５條診斷標(biāo)準(zhǔn)中該患兒符合前４條，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查中僅發(fā)現(xiàn)一個(gè)４６，ＸＹ；－Ｂ５－Ｃ１２＋Ｇ２１＋Ｇ２２核型，未發(fā)現(xiàn)融合基因，不支持ＣＥＬ診斷；但根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)以白血病癥狀為主，心、腦、肺損害不明顯，ＩｇＥ水平不高，糖皮質(zhì)激素治療效果不佳等綜合因素最后確診為ＣＥＬ。
ＣＥＬ的細(xì)胞遺傳學(xué)研究
１． ＣＥＬ涉及５ｑ３１－３５的染色體異位 最常見的是ｔ５１２ｑ３３ｐ１３，將ＥＴＶ６／ＴＥＬ基因與血小板衍生的生長因子受體β（ＰＤＧＦＲＢ）基因融合在一起，ＰＤＧＦＲＢ是位于５ｑ３３區(qū)的酪氨酸激酶受體。具有這種染色體異位的患者臨床多表現(xiàn)為ＣＭＰＤｓ，如嗜酸細(xì)胞白血病、嗜堿細(xì)胞白血病或慢性粒細(xì)胞白血病。ＥＶＴ６－ＰＤＧＦＲβ融合蛋白是一個(gè)具有腫瘤學(xué)特性的持續(xù)激活的酪氨酸激酶，可以被酪氨酸激酶抑制劑ｉｍａｔｉｎｉｂ抑制。
２．涉及ＰＤＧＦＲＡ基因的染色體異位 ｔ１４ｑ４４ｑ１２染色體異位，４ｑ１２的缺失使ＦＩＰ１Ｌ１基因和ＰＤＧＦＲＡ基因融合在一起，形成一個(gè)新的基因，即ＦＩＰ１Ｌ１－ＰＤＧＦＲＡ基因。ＰＤＧＦＲＡ基因的產(chǎn)物ＰＤＧＦＲα是一個(gè)酪氨酸激酶，ＦＩＰ１Ｌ１基因使ＰＤＧＦＲα持續(xù)處于激活狀態(tài)，ＰＤＧＦＲα和上述ＰＤＧＦＲβ都是血小板衍生的生長因子（ＰＤＧＦ）家族成員的受體，它們都是酪氨酸激酶，與相應(yīng)的生長因子結(jié)合，傳導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞生長的信號(hào)。這些生長因子受體具體如何引起嗜酸細(xì)胞的過度增生還有待于進(jìn)一步研究。
３． Ｗｉｌｍｓ瘤基因 持續(xù)Ｗｉｌｍｓ瘤基因（ＷＴ１）高表達(dá)是ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＥＬ和ＣＭＬ急變期腫瘤細(xì)胞的一個(gè)典型特點(diǎn)，用ＲＴ－ＰＣＲ的方法很容易檢測到。大約５０％～６０％的急性白血病患者在診斷時(shí)有胞核ＷＴ１蛋白表達(dá)。相反地，ＷＴ１基因在正常血細(xì)胞生成過程中僅短暫表達(dá)。檢測ＷＴ１基因的表達(dá)有助于ＣＥＬ和ＩＨＥＳ的鑒別。
４． ｔ６１１ｑ２７ｑ２３ 帶有ｔ６１１ｑ２７ｑ２３?shù)模茫牛蹋壳皟H有１例報(bào)道，該患者１９９９年診為前列腺癌，在確診前列腺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)其白細(xì)胞及嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，細(xì)胞遺傳學(xué)分析發(fā)現(xiàn)ｔ６１１ｑ２７ｑ２３，形成ＭＬＬ／ＡＦ６融合基因。整個(gè)病程中未發(fā)現(xiàn)嗜酸細(xì)胞浸潤所致的器官損害。
５． １７號(hào)染色體等臂 一例７０歲的男性患者因貧血、血小板減少和肝脾腫大就診，白細(xì)胞１０．９×１０９／Ｌ，嗜酸細(xì)胞５８．５％，幼稚細(xì)胞３．５％，骨髓活檢示嚴(yán)重的骨髓纖維化和幼稚細(xì)胞增生，細(xì)胞遺傳學(xué)分析發(fā)現(xiàn)１７號(hào)染色體等臂。
６．染色體數(shù)目異常 三體８和三體１５較多見。
ＣＥＬ的治療
化療治療可用一般的急非淋白血病方案，腎上腺皮質(zhì)激素、羥基脲、長春新堿、足葉乙甙、柔紅霉素和阿糖胞苷等均有效。
免疫治療 ＩＦＮ－α治療取得了較好的療效，但療程較長。１例帶有復(fù)雜染色體異位的ＣＥＬ患者，糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物治療失敗后應(yīng)用ＩＦＮ－α獲得了細(xì)胞遺傳學(xué)的完全緩解。Ｌｕｃｉａｎｏ報(bào)１例帶有ｔ１５?shù)模茫牛袒颊呓?jīng)ＩＦＮ－α治療２年后獲得血液學(xué)和主要細(xì)胞遺傳學(xué)的完全緩解；另有２例ＣＥＬ患者經(jīng)ＩＦＮ－α治療后同樣獲得完全緩解，故Ｌｕｃｉａｎｏ認(rèn)為ＩＦＮ－α可做為ＣＥＬ治療的一線用藥。
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