在２００３年１２月召開的第２６屆國際乳腺癌會(huì)議上，歐洲腫瘤研究所的資深教授Ｖｅｒｏｎｅｓｉ作了精彩的Ｗｉｌｌｉａｍ Ｌ． Ｍｃｇｕｉｒｅ紀(jì)念報(bào)告，題為"對乳腺癌未來的展望"。在這一報(bào)告中，他提出了乳腺癌研究進(jìn)展所帶來的一些觀念上的徹底轉(zhuǎn)變，如從過去的"最大耐受性治療"轉(zhuǎn)化為"最小有效性治療"，這就要求手術(shù)要做小做少而不是做大做多，放療要有目標(biāo)性而不是傳統(tǒng)的包括區(qū)域淋巴結(jié)在內(nèi)的大野照射，化療要用最適劑量和療程而不是一味追求大劑量。所有這些變化都使我們認(rèn)識(shí)到隨著科技的不斷發(fā)展，人類越來越有能力從對腫瘤的盲目治療過度到科學(xué)有序的治療，以人為本的宗旨即延長生存期和提高生活質(zhì)量越來越成為當(dāng)今腫瘤學(xué)家奮斗的目標(biāo)。高科技時(shí)代腫瘤學(xué)的發(fā)展是豐富而全面的，本文僅從有限的幾個(gè)方面簡要回顧值得注意的一些進(jìn)展及其可能帶來的重要臨床意義，與大家共同探討。
微陣列分析的臨床應(yīng)用
微陣列分析技術(shù)（ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ）可在單一的實(shí)驗(yàn)中研究大量ｍＲＮＡ的表達(dá)水平。所用探針可以是小分子寡核苷酸、互補(bǔ)的ＤＮＡ片段或基因序列。雜交到探針上的靶目標(biāo)序列可以通過放射或熒光標(biāo)記來顯示。其優(yōu)點(diǎn)在于，可通過對大量基因表達(dá)水平的分析來識(shí)別細(xì)胞的特性，這一特點(diǎn)被冠以操作性定義"表達(dá)印記（ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）"。藉此可以識(shí)別細(xì)胞類型，如"Ｔ細(xì)胞印記"；也可以了解功能性基因組分所支配的生物過程，如"增殖性印記"。研究人員發(fā)現(xiàn)，通過微陣列對乳腺癌標(biāo)本進(jìn)行分析，可獲知間質(zhì)細(xì)胞、浸潤性炎性細(xì)胞和增殖性腫瘤細(xì)胞的特征，ＢＲＣＡ１和ＢＲＣＡ２突變的乳腺癌在表達(dá)上也完全不一樣。Ｐｅｒｏｕ等對６５個(gè)外科標(biāo)本作了微陣列分析成像。除內(nèi)皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、富含脂肪的正常乳腺細(xì)胞、Ｂ細(xì)胞、Ｔ細(xì)胞、巨噬細(xì)胞使基因表達(dá)類型有很大差別外，作者又對４９６個(gè)內(nèi)源性基因進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)雌激素受體（ＥＲ）陽性和ＥＲ陰性乳腺癌的基因表達(dá)譜完全不同，前者與管腔細(xì)胞來源基因相關(guān)，后者部分與肌上皮細(xì)胞基因、部分與ＨＥＲ－２癌基因相關(guān)。
Ｖａｎ ｄｅ Ｖｉｊｖｅｒ等進(jìn)一步作了一系列乳腺癌微陣列分析，發(fā)現(xiàn)大部分ＢＲＣＡ１腫瘤都落入ＥＲ陰性的范疇。用監(jiān)督分類法找出７０個(gè)基因來判斷好預(yù)后和壞預(yù)后印記的腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)符合率為８３％（６５／７８）。涉及細(xì)胞周期、浸潤、轉(zhuǎn)移、血管生成和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等的基因如ｃｙｃｌｉｎ Ｅ２、ＭＣＭ６、ＭＭＰ９、ＭＰ１、ＲＡＢ６Ｂ、ＰＫ４２８、ＥＳＭ１和ＶＥＧＦ受體Ｆｌｔ１等均在壞預(yù)后印記組中明顯失調(diào)。隨后，又用這一套預(yù)后分類指標(biāo)對２９５例乳腺癌患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)１８０例為壞預(yù)后印記，１１５例為好預(yù)后印記，１０年生存率分別為５４．６％和９４．５％，１０年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移概率分別為５０．６％和８５．２％，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)比為５．１（Ｐ＜０．００１），這一差異在淋巴結(jié)陽性和陰性的亞組分析中也存在。因此，作者認(rèn)為這是用以判斷乳腺癌預(yù)后最強(qiáng)的一套指標(biāo)，可參與絕經(jīng)前乳腺癌輔助治療最適方案的決策。
在ＮＩＨ ２０００年共識(shí)中，腫瘤大小是判斷是否需要輔助治療的主要指標(biāo)。然而，微陣列分析的資料表明，許多腫瘤的轉(zhuǎn)移能力是一個(gè)早期的固有的遺傳特征而不完全與腫瘤大小相關(guān)，因此對廣泛接受的傳統(tǒng)觀念（即腫瘤轉(zhuǎn)移是多步致癌發(fā)展過程中較晚的事件）提出了挑戰(zhàn)，認(rèn)為轉(zhuǎn)移能力在癌發(fā)生的早期就已是程序化（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ）了的，與淋巴轉(zhuǎn)移是完全無關(guān)的獨(dú)立預(yù)后因素，不管在淋巴結(jié)陽性還是陰性的患者中都是很強(qiáng)的血行轉(zhuǎn)移的標(biāo)志，對策化和剪裁個(gè)體化治療方案具有重要指導(dǎo)意義。顯然，如果幾年前微陣列對我們來說還是個(gè)迷宮的話，現(xiàn)在它越來越深入我們對各類腫瘤處理的臨床實(shí)踐中了。
放射免疫治療的進(jìn)展
１９９７年，獲美國ＦＤＡ批準(zhǔn)上市的利妥昔單抗（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，美羅華）首次在靶向治療上給中國臨床腫瘤界留下了深刻印象。利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)難治性低度惡性濾泡性非霍奇金淋巴瘤（ＮＨＬ）的有效率為４８％，包括６％的完全緩解（ＣＲ）率，腫瘤進(jìn)展時(shí)間（ＴＴＰ）為１３個(gè)月；聯(lián)合ＣＨＯＰ方案治療中高度惡性ＮＨＬ，有效率可達(dá)９８％。
２００２年３月，ＦＤＡ又首次批準(zhǔn)放射免疫治療產(chǎn)品９０釔（９０Ｙ）標(biāo)記ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ （Ｚｅｖａｌｉｎ）治療ＮＨＬ。該產(chǎn)品由小鼠免疫球蛋白ＩｇＧ１－ κ單克隆抗體和同位素９０Ｙ經(jīng)ｔｉｕｘｅｔａｎ螯合而成，其單抗部分同利妥昔單抗，對ＣＤ２０具有極高的特異親和性。一項(xiàng)隨機(jī)對照的Ⅲ期研究納入了１４３例復(fù)發(fā)難治性低度惡性濾泡性或轉(zhuǎn)化了的ＮＨＬ患者，Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ和利妥昔單抗的治療有效率為８０％對５０％（Ｐ＝０．００２），ＣＲ率為３０％對１６％（Ｐ＝０．０４），緩解時(shí)間為１４．２個(gè)月對１２．１個(gè)月。在另外５７例利妥昔單抗治療無效的患者中，ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ有效率為７４％并有１５％的ＣＲ率，緩解時(shí)間為６．４個(gè)月。另一組侵犯骨髓、血小板偏低的３０例患者經(jīng)降低劑量（０．３ ｍＣｉ／ｋｇ）后，有效率達(dá)８３％，ＣＲ率為３７％，緩解時(shí)間為１１．７個(gè)月。總結(jié)上幾項(xiàng)研究的２１１例患者，放免治療是安全且可以耐受的。主要毒副作用為血液學(xué)毒性，短暫而可逆，嚴(yán)重者大都發(fā)生在基線時(shí)血小板就低或已有明顯骨髓侵犯者。Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ有效地利用了放射治療固有的對淋巴瘤的高度敏感性和很陡的劑量效應(yīng)曲線，與生物免疫靶向性相結(jié)合，克服了放療不能全身給量的缺點(diǎn)；與單純免疫治療相比，表現(xiàn)出更強(qiáng)的殺傷鄰近腫瘤的能力。由于ＦＤＡ的批準(zhǔn)，目前多次劑量給藥的療效和毒副作用、骨髓去勢性劑量加干細(xì)胞支持和與化療配合使用等都在研究中。
Ｂｃｌ－２反義基因與腫瘤細(xì)胞凋亡
正常組織的細(xì)胞自穩(wěn)性依賴于精確的細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡之間的平衡。細(xì)胞凋亡與增殖一樣，也是一個(gè)高度可調(diào)節(jié)性的生物化學(xué)過程，其中ｃａｓｐａｓｅｓ（半胱氨酸－天冬氨基特異性蛋白酶類）的激活是凋亡過程中最重要的通路。Ｃａｓｐａｓｅｓ家族是以非激活的酶原形式存在于細(xì)胞內(nèi)的，一旦被激活，將有序地引入各種ｃａｓｐａｓｅｓ參與下游的一系列蛋白水解的鏈鎖反應(yīng)，引起細(xì)胞凋亡。Ｃａｓｐａｓｅｓ ３、６、７、８、９在細(xì)胞凋亡中都進(jìn)行過詳細(xì)研究。
Ｂｃｌ－２基因最初是在ｔ（１４？ １８）的ＮＨＬ中發(fā)現(xiàn)的，現(xiàn)已知其是一個(gè)很大的蛋白家族并分享相當(dāng)?shù)耐葱裕ㄒ种频蛲龌蛉纾拢悖欤病ⅲ猓悖欤兀獭ⅲ拢悖欤住ⅲ拢妫欤薄ⅲ粒薄ⅲ停悖欤焙痛俚蛲龌蛉纾拢幔ⅲ拢幔搿ⅲ拢铮ⅲ拢幔洹ⅲ拢悖欤兀蟆ⅲ拢椋洹ⅲ拢恚妗ⅲ拢椋搿ⅲ拢危桑校场ⅲ危铮帷ⅲ校酰恚帷＃拢悖欤惨种频蛲龅臋C(jī)制如下：競爭性地與Ｂａｘ或Ｂｉｄ形成異源二聚體，后者不能形成同源二聚體作用于線粒體，線粒體膜完整性不受破壞，不釋放各種介質(zhì)，不引起其后ｃａｓｐａｓｅｓ家族的連鎖反應(yīng)。無疑，Ｂｃｌ－２是發(fā)展靶向性藥物攻擊的重要環(huán)節(jié)。現(xiàn)已知，Ｂｃｌ－２在很多腫瘤中都有過度表達(dá)，了解這點(diǎn)對臨床醫(yī)師具有重要意義。
Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ鈉（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ，Ｇ３１３９）是一個(gè)１８基體硫代磷酸反義脫氧核苷酸，直接針對Ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡ開放閱讀框的前６位密碼子。大量各種細(xì)胞系的臨床前研究表明，它能誘導(dǎo)Ｂｃｌ－２ ｍＲＮＡ核苷酸序列特異性降解，從而抑制Ｂｃｌ－２蛋白的表達(dá)。研究人員在聯(lián)合應(yīng)用Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ鈉與氮烯咪胺治療惡性黑素瘤的Ⅰ期研究中發(fā)現(xiàn)，用藥５天后Ｂｃｌ－２表達(dá)的中位值就下降４０％，核凋亡率從治療前的０．８５％到用藥５天后的３．１７％到加用氮烯咪胺后的１９．４％。１４例患者中有１例ＣＲ，２例部分緩解（ＰＲ），２例輕度緩解（ＭＲ），這是單純化療所達(dá)不到的結(jié)果。在一些研究中還發(fā)現(xiàn)，Ｂｃｌ－２表達(dá)可能和固有性或獲得性化療藥物耐藥相關(guān)，Ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ鈉可以逆轉(zhuǎn)其耐藥。在慢性淋巴細(xì)胞性白血病（ＣＬＬ）和惡性黑素瘤這２個(gè)Ｂｃｌ－２高表達(dá)腫瘤中進(jìn)行的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究結(jié)果將于２００３－２００４年問世。
ＰＥＴ－ＣＴ融合影像的臨床應(yīng)用
有機(jī)地結(jié)合ＣＴ的解剖學(xué)定位能力和ＦＤＧ－ＰＥＴ功能性分子影像顯示技術(shù)使當(dāng)今的腫瘤診斷水平又上了一個(gè)新臺(tái)階。由于能夠更好地鑒別生理性和病理性ＦＤＧ高攝取病灶，更好地了解高攝取惡性病灶的定位，使ＣＴ和ＦＤＧ－ＰＥＴ的檢測能力均得到提高，因此診斷的精確性增加了約５０％，１０％？２０％的患者需要改變原定的處理方式。在一項(xiàng)１６７例患者參加的ＰＥＴ－ＣＴ融合影像診斷中，有４５％（７５／１６７）改變了原來單純ＣＴ或ＰＥＴ檢查時(shí)的診斷（６０例得到正確的定位，１５例被認(rèn)為是生理性ＦＤＧ攝取），１７％（２９／１６７）改變了計(jì)劃的處理方式（６例取消手術(shù)，７例需要手術(shù)，１５例需增加化療或放療）。在另外２項(xiàng)納入１００例和１３４例患者的ＰＥＴ－ＣＴ研究中，融合技術(shù)比ＰＥＴ診斷的精確性提高了５０％，前者有５０％模棱兩可的ＰＥＴ診斷被明確歸入惡性或良性腫瘤的診斷，后者使良性的鑒別診斷更加清晰并回顧性發(fā)現(xiàn)ＣＴ上的病灶而使１２％的患者改變了治療計(jì)劃。所有這些都使臨床的處理決定更加符合患者的個(gè)體情況，有效地提高了患者的治愈率。
ＦＤＡ審批新藥的傾向性和從中得到的啟示
２００３年，ＦＤＡ對１３年來審批的新藥作了概括性的總結(jié)。上市抗腫瘤藥共７１種，包括常規(guī)程序的５７種和快速程序的１４種。兩種程序都以總生存期的改善作為金標(biāo)準(zhǔn)的治療終點(diǎn)。常規(guī)程序要求所確定的終目標(biāo)能夠證明提供較長的生存期、較好的生活質(zhì)量或所選的替代指標(biāo)
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