抗高血壓藥物的合理應用

自從1997年美國JNC VI、1999年WHO-ISH和我國高血壓治療指南公布以來,又陸續完成了幾個臨床試驗和藥物比較研究,如何針對高血壓患者的不同情況選擇抗高血壓藥物，綜合干預高血壓危險因素、嚴格控制血壓、有效保護靶器官，對于這些問題的認識已達到新的高度，因此有必要加以總結，以利于在臨床實踐中合理應用抗高血壓藥物。

一、危險因素綜合評估與干預

新的指南突出了血壓水平和共存危險因素的同等重要性。血壓水平與心血管疾病呈連續性相關，即使在正常血壓范圍內，血壓最低的人群心血管病的發病率也是最低的。高血壓病不僅僅是血流動力學異常疾病,也是代謝紊亂疾病，Framingham心臟研究發現超過80%的高血壓病人合并有一種或多種危險因素,其心血管疾病發病率和死亡率不但與血壓水平直接相關，而且還取決于伴隨的危險因素和并存的其他臨床疾病。影響預后的危險因素包括年齡、男性、吸煙、早發心血管病家族史、血脂紊亂、超重肥胖、糖耐量異常、糖尿病微量白蛋白尿、血纖維蛋白原升高和靜息的生活方式，合并糖尿病或其他心腦血管疾病。近年研究提示，心率增快、高尿酸、高同型半胱氨酸血癥等可能是心血管病的獨立危險因素。許多研究提示心率與血壓密切相關，高心率者有較高的血壓水平。Framingham研究表明心率對全因死亡率的預測與收縮壓和吸煙等同，男性發生心臟猝死的危險性隨著靜息心率的增快而增加，心率增快是高血壓和心血管死亡的獨立危險因素。心率每分鐘增加10次，將增加20%的全病因死亡和14%的心血管死亡。高尿酸血癥有促炎癥與血栓作用，研究表明高尿酸血癥是冠心病的獨立危險因素，而Framingham 研究未能發現這種相關性的存在。高尿酸血癥是否增加高血壓病人發生心腦血管事件的危險性有待進一步研究驗證。無論是在高血壓人群還是高血壓個體中，上述危險因素常聚集存在，相互影響、作用相互疊加，加速心血管并發癥的發生與發展。高血壓本身也是這些危險因素中最主要的。1999年WHO/ISH和我國的高血壓防治指南均按是否并存上述危險因素、靶器官損害及其他心血管臨床情況將高血壓病人發生心血管事件的危險量化為低危、中危、高危、很高危組四檔。危險因素越多，心血管病的絕對危險就越高，治療這些危險因素的力度應越大。

什么是理想靶血壓水平？HOT研究沒有發現J型曲線同冠心病事件的相關性， 8個老年收縮期高血壓的臨床試驗薈萃分析沒有證明存在J型曲線。心血管病危險與血壓之間的相關呈連續性，在正常血壓范圍并無最低閾，應將血壓降到最大能耐受程度，此水平的心血管并發癥的危險程度最低。HOT研究中舒張壓￡80mmHg比舒張壓￡90mmHg的糖尿病患者發生心血管并發癥和心血管死亡率均降低，而且舒張壓￡80mmHg比舒張壓￡90mmHg的所有隨機患者發生心肌梗死的事件降低，舒張壓<80mmHg也沒有出現不良事件。對于蛋白尿>1g/天的患者應將血壓降到125/75mmHg以下，在MDRD試驗中這種積極的降壓能夠有效減少尿蛋白的排泄和防止腎功能的惡化。臨床醫生對于就診的每一個高血壓患者都要通過病史詢問、體格檢查和輔助檢查，認真進行血壓和上述危險因素的監測和綜合評估。治療既要根據患者合并的危險因素情況將血壓控制于理想范圍，還需注重對可以逆轉的危險因素加以綜合干預，使其危險性降低到最低，減少心腦血管事件的發生。

二 、綜合干預處理和個體化治療

(一) 降壓藥物聯合治療

大量隨機臨床試驗結果表明，降壓治療顯著降低主要心血管病的發病率和死亡率。臨床上一旦確診高血壓病，即應勸戒病人調整生活方式，開始非藥物治療。高血壓病人的非藥物治療固然重要，由于絕大多數高血壓病人需要用降壓藥才能將血壓控制在理想的靶血壓水平，在臨床實踐中，更應重視藥物治療。單藥治療往往不能夠達到目標血壓。目前提倡小劑量降壓藥物聯合應用，由于藥物作用機制不同，聯合應用可中和不同藥物引起的不良反應，防止單藥治療時血壓降低觸發的代償反應，提高降壓療效，增加患者的耐受性。HOT研究的結果更充分說明聯合用藥的必要性，超過70％的患者經聯合藥物治療才能達到靶目標血壓水平。結合原發性高血壓的病理生理機制，最合理的藥物聯合方案如下：1)利尿劑和ACEI或血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)；2)利尿劑和b受體阻滯劑；3) b受體阻滯劑和雙氫吡啶鈣拮抗劑；4) b受體阻滯劑和a1受體阻滯劑；5)鈣拮抗劑和ACEI或ARB。聯合治療另一個優勢可提高費用效益比，在一項隨機雙盲研究中，舒張壓每降低1mmHg或使每個患者舒張壓恢復正常，鈣拮抗劑和b受體阻滯劑聯合治療比ACEI單獨治療費用效益比高6%。此外聯合治療減少就醫的次數，經4周治療可達到靶血壓水平。近年來固定小劑量的兩藥聯合復方藥物發展迅速，這類藥物將成為高血壓治療的主流。實際上固定小劑量復方藥物可以作為高血壓一線藥物治療選擇，因為它可以充分提高藥物的降壓療效，減少單藥劑量依賴性的藥物副作用，同時方便患者服用，提高順從性。美國和歐洲已同意這類藥物作為高血壓的初始治療，最具代表性的是培哚普利和吲達帕胺，比索洛爾和雙氫克尿噻。

（二）、高血壓的個體化治療

在高血壓的治療中要注重個體化治療原則，患者合并的心血管危險因素不同，存在的靶器官損害和其它心血管疾病各異，治療藥物自然有別，因此提倡個體化治療原則。

1、 老年高血壓患者

Syst-Eur、Syst-China臨床試驗證明降壓治療可降低這類患者心血管并發癥尤其是腦卒中的發生與死亡率。 首選長效鈣拮抗劑尼群地平。Syst-Eur試驗數據表明，鈣拮抗劑治療可降低單純收縮期高血壓患者老年性癡呆的危險性。STOP-2研究比較了b-受體阻滯劑、利尿劑、ACEI和長效雙氫吡啶鈣拮抗劑治療70-84歲高血壓患者的療效，經4-6年隨訪，沒有發現它們之間在減少心血管死亡率和主要終點事件有何差異。NORDIL試驗證明地爾硫卓同b-受體阻滯劑和利尿劑一樣，能夠減少50-74歲的高血壓患者發生腦卒中、心肌梗死和其它心血管疾病的死亡。高齡老人是否要治療仍有爭論，但血壓極高者或有靶器官損害者應采用藥物治療。目前HYVET研究正在進行，旨在評價抗高血壓治療對高齡老人的意義如何。

2 、左室肥厚(LVH)

LVH是心臟對慢性壓力或容量負荷增加的代償性反應。目前減輕LVMI的最重要的方法是降低高血壓病人的血壓。首選ACEI或AgII受體拮抗劑。LIFE試驗證實了在原發性高血壓左心室肥厚患者，氯沙坦將比阿替洛爾能更大程度上減少心腦血管病發病率和死亡率復合終點(定義為腦卒中、心肌梗死和心腦血管病死亡)。

3、心力衰竭

治療措施宜合并使用利尿劑及ACEI或ARB。利尿劑有效的改善臨床癥狀，劑量充足的ACEI和b-阻滯劑已在大規模臨床試驗證明能降低心衰的死亡率。

4、 冠心病

降壓對冠心病病人肯定有好處，但要避免降壓過快而引起反射性心動過速、交感神經張力增高激活RAS。此類病人首選b受體阻滯劑與ACEI。心梗后應當用無內在擬交感作用的b受體阻滯劑，可減少再發心梗和猝死。心梗后心功能良好者可用維拉帕米或地爾硫卓。

5、腦血管病

高血壓是出血或缺血型腦卒中最危險因素。一般認為在早期急性缺血型腦卒中，除非血壓很高，如>180/105 mmHg，應暫停用降壓藥，否則過度降壓會明顯減少腦血流量。腦梗死溶栓時頭24小時要監測血壓，只有在SBP>180mmHg，DBP>105mmHg時，才可以用靜注降壓藥控制血壓。出血型卒中血壓明顯升高，應先降顱內壓，若血壓仍在200/120mmHg也需降壓治療。

6、 腎臟病變

已知ACEI、ARB與CCB都有腎臟保護作用。著名AIPRI和PRIME試驗結果表明貝那普利(Benazapril)與伊貝沙坦長期應用可降低腎功能不全患者尿蛋白，延緩腎衰進程。血壓應降至130/85mmHg以下；若蛋白尿>1g/d，目標血壓為125/75mmHg。

7、糖尿病

對于高血壓合并糖尿病的患者，治療重點是將血壓嚴格控制在靶血壓以下，HOT研究表明，將糖尿病高血壓病人的血壓降至最低水平(舒張壓<80mmHg),可明顯減少心血管事件的危險性。UKPDS試驗的證據表明嚴格控制血壓可使主要微血管事件和大血管事件的危險性顯著降低。美國腎臟基金會高血壓和糖尿病執行委員會工作組回顧了近年來完成的一系列相關的大規模隨機化臨床試驗，就高血壓糖尿病伴或不伴腎病的患者提出最新治療共識：血壓控制的目標值在130/80mmHg或以下，這樣更有效阻止腎病進展和降低心血管病發生的危險。INSIGHT研究發現高血壓合并2型糖尿病的患者若要達到靶血壓幾乎100%需要聯合治療。薈萃分析提示積極控制高血壓合并糖尿病的血壓平均需要3.2個降壓藥物。ACEI、ARB、a受體阻滯劑、鈣拮抗劑、小劑量雙氫克尿噻適用于高血壓合并糖尿病的病人；糖尿病病人用小劑量雙氫克尿噻加b受體阻滯劑治療對減少CHD病死率和總的心血管事件肯定有效。UKPDS研究表明阿替洛爾和卡托普利對伴有2型糖尿病的高血壓患者的血壓控制同樣有效。HOT研究結果和ALLHAT試驗中期結果，均證實長效CCB在糖尿病高血壓患者中的安全性和有效性。降壓治療可延緩或阻止腎功能損害進展，延長壽命。ACEI，ARB、a-受體阻滯劑和利尿劑可使病人在蛋白尿出現之后10年生存率由30%增至80%。近來完成的RENAL、LIFE臨床試驗突出了ARB在高血壓特殊人群如糖尿病的獨特作用，它可使此類人群獲得更大的治療益處。一般要將血壓降至最低水平，維持主要臟器的灌注壓即可，這樣可加強抗腎病的療效。