血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF）是一種內源性具有生物活性的磷脂。由中性粒細胞、血小板、肥大細胞、內皮細胞和巨噬細胞產生。除早期發現它有強烈引起血小板聚集和脫顆粒作用外，近年來的研究發現它還具有廣泛的生物活性，作為一種獨特的細胞因子參與體內多種生理、病理過程，包括激活中性粒細胞，使其聚集、趨化、釋放氧自由基和白三烯，抑制T細胞增殖，刺激B細
胞合成IgG和IgE，抑制心肌收縮力，增加血管通透性，引起體循環血壓下降和肺動脈高壓等。由于它具有廣泛的高強度的生物活性，故PAF被認為是與過敏反應有關的關鍵性介質之一，本文對PAF及其在支氣管哮喘發病過程中的作用綜述如下。
1 PAF的發現、命名及代謝
1966年Barbaro等在研究急性變態反應時發現家兔血小板能釋放組胺，后來證實這是由能激活血小板的白細胞釋放的一些可溶性物質引起的。1972年Benveniste等 ［1］ 發現用IgE致敏的家兔嗜堿性粒細胞能釋放一種磷脂類分子，因其具有強烈刺激血小板聚集能力，故被命名為血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF）。1979～1980年，幾個研究小組證實PAF的化學結構式為1-0-烷基-2-乙酰基-Sn-甘油-3-磷脂膽堿。PAF至少由16種不同的分子組成，其分子差異性表現在酰基或烷基上碳原子數目不同 ［2～4］ 。PAF的細胞來源非常廣泛，嗜堿性粒細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、血小板、肥大細胞、內皮細胞、巨噬細胞及單核細胞等，當這些細胞被適當的刺激原刺激時，就能通過對細胞膜上的酰醚磷脂的改建生成大量的PAF。和其它炎性介質不同，PAF一般不貯存在細胞內，而是以其前體存在，當細胞一旦受到適當的刺激后很快發生效應，合成并釋放PAF ［5］ 。在炎性細胞內PAF的合成至少有兩條獨立的途徑即改建途徑和從頭合成途徑。Shyder ［6］ 認為改建途徑主要參與過敏反應及其他病理生理反應，而從頭合成途徑則與維持PAF基礎濃度，發揮其生理功能有關。PAF的降解在細胞內外均可進行，在滅活降解過程中，首先起作用的是對PAF高度特異的可溶性乙酰水解酶，這種酶通常位于胞漿內，反應產物是2-lyso-PAF，大多數細胞很快將lyso-PAF代謝或將其排出細胞外，其中重要的酶是多烯酸酰基轉移酶。PAF的乙酰水解酶對防止PAF引起疾病起著重要的調節作用。
2 PAF對炎性細胞的作用
2.1 PAF對炎性細胞的直接作用
2.1.1 PAF對中性粒細胞的直接作用 （1）細胞培養和體外研究發現PAF能促使中性粒細胞粘附血管內皮細胞 ［7］ 。（2）PAF可以作用于中性粒細胞引起趨化性聚集，分泌和釋［8］ 。（3）PAF可引起中性粒細胞脫顆粒及溶酶體釋放內容物 ［9］ 。（4）PAF可激活中性粒細胞上的PLA2，使膜磷脂裂解為花生四烯酸，后者可通過環氧合酶途徑生成前列腺素，通過脂氧合酶途徑生成白三烯 ［10］。
2.1.2 PAF對嗜酸性粒細胞的直接作用 PAF與嗜酸性粒細胞的受體結合，引起趨化性，促進LTC4的產生，誘導嗜酸性粒細胞脫顆粒，增加對寄生蟲的細胞毒性等。
2.1.3 PAF對單核吞噬細胞系統的作用 單核吞噬細胞系統具有PAF的受體，且單核吞噬細胞對PAF的刺激更為敏感，活化單核吞噬細胞所需的PAF的濃度比活化血小板低50～100倍。PAF可以作用于單核吞噬細胞引起趨化性，聚集分泌和釋放自由基，合成及釋放IL-1和TNF-α，同時兩者也可刺激PAF的生成 ［11，12］ 。PAF可引起肺泡巨噬細胞聚集，釋放氧自由基，增加細胞內Ca 2+ 濃度，促進巨噬細胞產生TNF-α，增加脂氧化酶和環氧化酶催化途徑中衍生物的生成。
2.1.4 PAF對淋巴細胞的作用 PAF作用于單核細胞產生PGE 2 ，PGE 2 抑制T淋巴細胞的增殖 ［13］。
2.1.5 PAF對內皮細胞的作用 PAF可增加內皮細胞的通透性，使血管內皮細胞骨架蛋白分子的構型發生改變，彈力纖維紊亂或消失，細胞發生回縮，血管通透性增加，滲出增多 ［14］ 。
2.2 PAF對炎性細胞的間接作用 PAF能夠通過激素或神經肽發揮間接作用。PAF可以誘導垂體前葉釋放催乳素和生長激素，以及促進神經末梢釋放P物質，引起肺部炎癥表現。P物質可以刺激肥大細胞釋放LTs和5-HT，活化巨噬細胞促進淋巴細胞增殖，趨化單核細胞。因在肺泡巨噬細胞上存在P物質的受體，故PAF可以間接對巨噬細胞產生炎癥效應 ［15］3 PAF受體及受體拮抗劑用 3 H PAF或PAF受體拮抗劑3 H WEB-2086進行配體結合試驗，證明在人和動物許多組織和細胞表面存在PAF受體。人的血小板、中性粒細胞、淋巴細胞、肺組織等細胞均存在PAF受體 ［16，17］ 。從人血小板分離出PAF受體是一分子量為160000的蛋白質，對熱及蛋白酶敏感。研究表明PAF通過與細胞上特異性受體結合而起作用。人PAF受體基因位于第1對染色體上，為PAFR編碼的基因CDNA已被克隆出來 ［18］ 。PAF與受體結合后激
活磷酸肌醇特異性的磷脂酶C，催化質膜上磷脂酰肌醇水解，產生二酰甘油（DAG）和三磷酸肌醇（IP3），使細胞內Ca 2+ 升高，繼之激活蛋白激酶C，催化靶蛋白磷酸化而發揮其生物效應。
近年來隨著對PAF的病理生理作用及其受體結構的研究，PAF拮抗劑的研究也取得了進展。PAF拮抗劑分非特異性與特異性兩大類，非特異性拮抗劑包括直接影響細胞內鈣離子濃度的藥物及通過調節環核苷酸水平間接起作用的前列環素（PGI 2）、PGE 1-2 、腎上腺素能激動劑如舒喘靈等。PAF特異拮抗劑包括以下4個方面:（1）PAF相關拮抗劑:包括非限制性骨架類，指直接源于PAF骨架結構。其中CV-3988是發現的第一種PAF拮抗劑，還有CV-6209 ［19］，它能抑制PAF引起的血小板聚集、低血壓、血管通透性增高、支氣管收縮、血小板下降、血液濃縮和改善內毒素引起的休克等。限制性骨架類即PAF骨架結構環化而成，如哌啶衍生物SKI63-073，其作用相對較弱。（2）天然拮抗劑:是從植物和真菌中提取的，如銀杏苦內脂、BC（BN-52021）、木酚素、膠霉毒素等。它們能顯著拮抗PAF和各種生物活性 ［20］ 。（3）化學合成產物:對PAF特異性拮抗的化學合成物很少，4874RP并不完全特異，它也能抑制花生四烯酸反應，是一種競爭性拮抗劑。（4）藥物:有些藥物如三唑苯的氮類和鈣離子通道阻滯劑是PAF的選擇性拮抗劑。
4 PAF與支氣管哮喘
4.1 PAF與哮喘發病的關系 支氣管哮喘的特征之一是氣管對各種特異性和非特異性刺激的高反應性，其顯著的癥狀是喘息。雖然支氣管哮喘的氣道高反應性的機制還不甚明了，但在哮喘的發病進程中認為有許多的化學介質參與。支氣管的炎性病變是疾病的一個重要因素。一些炎性介質如前列腺素、組胺、白三烯、緩激肽等可以引起支氣管的快速收縮，但這些介質與非特異性的氣道高反應性無關。而這種氣道的非特異性的高反應性是哮喘最重要的病理生理特征。哮喘患者支氣管內的炎性細胞可以釋放PAF，因此血小板的活化在哮喘的發病機制方面可能具有重要的作用。實驗證明，PAF具有很強的支氣管收縮作用。經靜脈注入或氣道內吸入時對人和動物均能呈現此種效應，且能至少持續一周。吸入PAF不僅能引起支氣管立即收縮，還可引起非哮喘受試者的非特異性氣道高反應性，且具有劑量依賴性。這種作用是其他炎性介質所不具有的，PAF引起氣道高反應性與哮喘患者受致敏原刺激所引起的反應相同，也與正常人上呼吸道感染以后的反應相似 ［21］ 。PAF還可吸引和激活炎性細胞及嗜酸性粒細胞、中性粒細胞的滲出，引起支氣管的炎癥反應，以及支氣管粘膜上皮的損害。另外PAF還可以誘導杯狀細胞增多，使粘液分泌增加［22］ 。從吸入PAF狒狒的支氣管灌洗液中發現嗜酸性粒細胞明顯增高，而嗜酸細胞本身能產生大量的PAF，PAF作用嗜酸細胞產生的堿性毒性，這種上皮損害可能通過一系列的機制如-軸索反射、介質釋放等引起氣道的高反應性 ［23，24］ 。另外，在動物實驗發現PAF所致的氣道高反應性是血小板依賴性的，清除血小板后，PAF即失去這種作用。在過敏和運動所引起的支氣管收縮等方面的研究顯示血小板的活化起著一定的作用。引起支氣管痙攣和氣道高反應性的機制可能是:（1）PAF趨化、活化嗜酸細胞積聚在支氣管和肺組織，使之釋放多種代謝產物，如主要堿基蛋白（MPB）、嗜酸性細胞陽離子蛋白（ECP）、嗜酸性細胞神經毒（EDN）等造
成呼吸道上皮細胞受損，氣道粘膜內神經末梢暴露，支氣管反應性增高。（2）PAF趨化、活化中性粒細胞使其釋放自由基、白三烯等炎性介質造成呼吸道發生“炎癥反應”，損害上皮細胞。（3）PAF使血小板在肺循環內聚集并活化血小板釋放趨化和刺激嗜酸性細胞介質。（4）PAF使肺組織β受體數量減少，親 和力減弱從而降低支氣管對總之，PAF在支氣管哮喘的發病中可能具有以下作用 ［25］ :（1）引起支氣管的高反應性;（2）引起支氣管收縮;（3）增加氣道粘液的分泌和使上皮通透性增加;（4）刺激氣道使嗜酸細胞積聚;（5）引起氣道微血管的滲漏及水腫。由于以上這些變化是哮喘的病理反應特征，所以PAF被認為是哮喘發病的一個重要介質。
4.2 PAF受體拮抗劑治療支氣管哮喘的研究 基于在支氣管哮喘氣道高反應性的病理生理變化過程中PAF起著重要的作用這一理論，目前已發現了一系列特異性PAF拮抗劑，如BN52063、WEB2086、UK74505、Madipafant、Y24180等，最早發現的PAF受體拮抗劑是BN52063，在正常受試者，BN52063對PAF誘導的支氣管收縮有一定的阻滯作用。通過抑制血小板對PAF的反應，從而減少氣道內嗜酸性粒細胞的浸潤
和氣道的高反應性 ［26，27］ 。UK74505一次用藥后阻滯PAF所致的支氣管收縮作用可持續12～24h左右 ［28］ 。另據報道，Y24180具有很強的特異性PAF受體拮抗作用，口服用藥維持時間長。動物實驗證明Y24180能抑制PAF誘導的支氣管收縮，抑制抗原誘導的遲發性哮喘
|
