血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF）是一種內(nèi)源性具有生物活性的磷脂。由中性粒細(xì)胞、血小板、肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。除早期發(fā)現(xiàn)它有強(qiáng)烈引起血小板聚集和脫顆粒作用外，近年來的研究發(fā)現(xiàn)它還具有廣泛的生物活性，作為一種獨(dú)特的細(xì)胞因子參與體內(nèi)多種生理、病理過程，包括激活中性粒細(xì)胞，使其聚集、趨化、釋放氧自由基和白三烯，抑制T細(xì)胞增殖，刺激B細(xì)
胞合成IgG和IgE，抑制心肌收縮力，增加血管通透性，引起體循環(huán)血壓下降和肺動(dòng)脈高壓等。由于它具有廣泛的高強(qiáng)度的生物活性，故PAF被認(rèn)為是與過敏反應(yīng)有關(guān)的關(guān)鍵性介質(zhì)之一，本文對PAF及其在支氣管哮喘發(fā)病過程中的作用綜述如下。
1 PAF的發(fā)現(xiàn)、命名及代謝
1966年Barbaro等在研究急性變態(tài)反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)家兔血小板能釋放組胺，后來證實(shí)這是由能激活血小板的白細(xì)胞釋放的一些可溶性物質(zhì)引起的。1972年Benveniste等 ［1］ 發(fā)現(xiàn)用IgE致敏的家兔嗜堿性粒細(xì)胞能釋放一種磷脂類分子，因其具有強(qiáng)烈刺激血小板聚集能力，故被命名為血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF）。1979～1980年，幾個(gè)研究小組證實(shí)PAF的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為1-0-烷基-2-乙酰基-Sn-甘油-3-磷脂膽堿。PAF至少由16種不同的分子組成，其分子差異性表現(xiàn)在酰基或烷基上碳原子數(shù)目不同 ［2～4］ 。PAF的細(xì)胞來源非常廣泛，嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、血小板、肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞等，當(dāng)這些細(xì)胞被適當(dāng)?shù)拇碳ぴ碳r(shí)，就能通過對細(xì)胞膜上的酰醚磷脂的改建生成大量的PAF。和其它炎性介質(zhì)不同，PAF一般不貯存在細(xì)胞內(nèi)，而是以其前體存在，當(dāng)細(xì)胞一旦受到適當(dāng)?shù)拇碳ず蠛芸彀l(fā)生效應(yīng)，合成并釋放PAF ［5］ 。在炎性細(xì)胞內(nèi)PAF的合成至少有兩條獨(dú)立的途徑即改建途徑和從頭合成途徑。Shyder ［6］ 認(rèn)為改建途徑主要參與過敏反應(yīng)及其他病理生理反應(yīng)，而從頭合成途徑則與維持PAF基礎(chǔ)濃度，發(fā)揮其生理功能有關(guān)。PAF的降解在細(xì)胞內(nèi)外均可進(jìn)行，在滅活降解過程中，首先起作用的是對PAF高度特異的可溶性乙酰水解酶，這種酶通常位于胞漿內(nèi)，反應(yīng)產(chǎn)物是2-lyso-PAF，大多數(shù)細(xì)胞很快將lyso-PAF代謝或?qū)⑵渑懦黾?xì)胞外，其中重要的酶是多烯酸酰基轉(zhuǎn)移酶。PAF的乙酰水解酶對防止PAF引起疾病起著重要的調(diào)節(jié)作用。
2 PAF對炎性細(xì)胞的作用
2.1 PAF對炎性細(xì)胞的直接作用
2.1.1 PAF對中性粒細(xì)胞的直接作用 （1）細(xì)胞培養(yǎng)和體外研究發(fā)現(xiàn)PAF能促使中性粒細(xì)胞粘附血管內(nèi)皮細(xì)胞 ［7］ 。（2）PAF可以作用于中性粒細(xì)胞引起趨化性聚集，分泌和釋［8］ 。（3）PAF可引起中性粒細(xì)胞脫顆粒及溶酶體釋放內(nèi)容物 ［9］ 。（4）PAF可激活中性粒細(xì)胞上的PLA2，使膜磷脂裂解為花生四烯酸，后者可通過環(huán)氧合酶途徑生成前列腺素，通過脂氧合酶途徑生成白三烯 ［10］。
2.1.2 PAF對嗜酸性粒細(xì)胞的直接作用 PAF與嗜酸性粒細(xì)胞的受體結(jié)合，引起趨化性，促進(jìn)LTC4的產(chǎn)生，誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒，增加對寄生蟲的細(xì)胞毒性等。
2.1.3 PAF對單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)的作用 單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)具有PAF的受體，且單核吞噬細(xì)胞對PAF的刺激更為敏感，活化單核吞噬細(xì)胞所需的PAF的濃度比活化血小板低50～100倍。PAF可以作用于單核吞噬細(xì)胞引起趨化性，聚集分泌和釋放自由基，合成及釋放IL-1和TNF-α，同時(shí)兩者也可刺激PAF的生成 ［11，12］ 。PAF可引起肺泡巨噬細(xì)胞聚集，釋放氧自由基，增加細(xì)胞內(nèi)Ca 2+ 濃度，促進(jìn)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，增加脂氧化酶和環(huán)氧化酶催化途徑中衍生物的生成。
2.1.4 PAF對淋巴細(xì)胞的作用 PAF作用于單核細(xì)胞產(chǎn)生PGE 2 ，PGE 2 抑制T淋巴細(xì)胞的增殖 ［13］。
2.1.5 PAF對內(nèi)皮細(xì)胞的作用 PAF可增加內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，使血管內(nèi)皮細(xì)胞骨架蛋白分子的構(gòu)型發(fā)生改變，彈力纖維紊亂或消失，細(xì)胞發(fā)生回縮，血管通透性增加，滲出增多 ［14］ 。
2.2 PAF對炎性細(xì)胞的間接作用 PAF能夠通過激素或神經(jīng)肽發(fā)揮間接作用。PAF可以誘導(dǎo)垂體前葉釋放催乳素和生長激素，以及促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，引起肺部炎癥表現(xiàn)。P物質(zhì)可以刺激肥大細(xì)胞釋放LTs和5-HT，活化巨噬細(xì)胞促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，趨化單核細(xì)胞。因在肺泡巨噬細(xì)胞上存在P物質(zhì)的受體，故PAF可以間接對巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎癥效應(yīng) ［15］3 PAF受體及受體拮抗劑用 3 H PAF或PAF受體拮抗劑3 H WEB-2086進(jìn)行配體結(jié)合試驗(yàn)，證明在人和動(dòng)物許多組織和細(xì)胞表面存在PAF受體。人的血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肺組織等細(xì)胞均存在PAF受體 ［16，17］ 。從人血小板分離出PAF受體是一分子量為160000的蛋白質(zhì)，對熱及蛋白酶敏感。研究表明PAF通過與細(xì)胞上特異性受體結(jié)合而起作用。人PAF受體基因位于第1對染色體上，為PAFR編碼的基因CDNA已被克隆出來 ［18］ 。PAF與受體結(jié)合后激
活磷酸肌醇特異性的磷脂酶C，催化質(zhì)膜上磷脂酰肌醇水解，產(chǎn)生二酰甘油（DAG）和三磷酸肌醇（IP3），使細(xì)胞內(nèi)Ca 2+ 升高，繼之激活蛋白激酶C，催化靶蛋白磷酸化而發(fā)揮其生物效應(yīng)。
近年來隨著對PAF的病理生理作用及其受體結(jié)構(gòu)的研究，PAF拮抗劑的研究也取得了進(jìn)展。PAF拮抗劑分非特異性與特異性兩大類，非特異性拮抗劑包括直接影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的藥物及通過調(diào)節(jié)環(huán)核苷酸水平間接起作用的前列環(huán)素（PGI 2）、PGE 1-2 、腎上腺素能激動(dòng)劑如舒喘靈等。PAF特異拮抗劑包括以下4個(gè)方面:（1）PAF相關(guān)拮抗劑:包括非限制性骨架類，指直接源于PAF骨架結(jié)構(gòu)。其中CV-3988是發(fā)現(xiàn)的第一種PAF拮抗劑，還有CV-6209 ［19］，它能抑制PAF引起的血小板聚集、低血壓、血管通透性增高、支氣管收縮、血小板下降、血液濃縮和改善內(nèi)毒素引起的休克等。限制性骨架類即PAF骨架結(jié)構(gòu)環(huán)化而成，如哌啶衍生物SKI63-073，其作用相對較弱。（2）天然拮抗劑:是從植物和真菌中提取的，如銀杏苦內(nèi)脂、BC（BN-52021）、木酚素、膠霉毒素等。它們能顯著拮抗PAF和各種生物活性 ［20］ 。（3）化學(xué)合成產(chǎn)物:對PAF特異性拮抗的化學(xué)合成物很少，4874RP并不完全特異，它也能抑制花生四烯酸反應(yīng)，是一種競爭性拮抗劑。（4）藥物:有些藥物如三唑苯的氮類和鈣離子通道阻滯劑是PAF的選擇性拮抗劑。
4 PAF與支氣管哮喘
4.1 PAF與哮喘發(fā)病的關(guān)系 支氣管哮喘的特征之一是氣管對各種特異性和非特異性刺激的高反應(yīng)性，其顯著的癥狀是喘息。雖然支氣管哮喘的氣道高反應(yīng)性的機(jī)制還不甚明了，但在哮喘的發(fā)病進(jìn)程中認(rèn)為有許多的化學(xué)介質(zhì)參與。支氣管的炎性病變是疾病的一個(gè)重要因素。一些炎性介質(zhì)如前列腺素、組胺、白三烯、緩激肽等可以引起支氣管的快速收縮，但這些介質(zhì)與非特異性的氣道高反應(yīng)性無關(guān)。而這種氣道的非特異性的高反應(yīng)性是哮喘最重要的病理生理特征。哮喘患者支氣管內(nèi)的炎性細(xì)胞可以釋放PAF，因此血小板的活化在哮喘的發(fā)病機(jī)制方面可能具有重要的作用。實(shí)驗(yàn)證明，PAF具有很強(qiáng)的支氣管收縮作用。經(jīng)靜脈注入或氣道內(nèi)吸入時(shí)對人和動(dòng)物均能呈現(xiàn)此種效應(yīng)，且能至少持續(xù)一周。吸入PAF不僅能引起支氣管立即收縮，還可引起非哮喘受試者的非特異性氣道高反應(yīng)性，且具有劑量依賴性。這種作用是其他炎性介質(zhì)所不具有的，PAF引起氣道高反應(yīng)性與哮喘患者受致敏原刺激所引起的反應(yīng)相同，也與正常人上呼吸道感染以后的反應(yīng)相似 ［21］ 。PAF還可吸引和激活炎性細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的滲出，引起支氣管的炎癥反應(yīng)，以及支氣管粘膜上皮的損害。另外PAF還可以誘導(dǎo)杯狀細(xì)胞增多，使粘液分泌增加［22］ 。從吸入PAF狒狒的支氣管灌洗液中發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞明顯增高，而嗜酸細(xì)胞本身能產(chǎn)生大量的PAF，PAF作用嗜酸細(xì)胞產(chǎn)生的堿性毒性，這種上皮損害可能通過一系列的機(jī)制如-軸索反射、介質(zhì)釋放等引起氣道的高反應(yīng)性 ［23，24］ 。另外，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PAF所致的氣道高反應(yīng)性是血小板依賴性的，清除血小板后，PAF即失去這種作用。在過敏和運(yùn)動(dòng)所引起的支氣管收縮等方面的研究顯示血小板的活化起著一定的作用。引起支氣管痙攣和氣道高反應(yīng)性的機(jī)制可能是:（1）PAF趨化、活化嗜酸細(xì)胞積聚在支氣管和肺組織，使之釋放多種代謝產(chǎn)物，如主要堿基蛋白（MPB）、嗜酸性細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）、嗜酸性細(xì)胞神經(jīng)毒（EDN）等造
成呼吸道上皮細(xì)胞受損，氣道粘膜內(nèi)神經(jīng)末梢暴露，支氣管反應(yīng)性增高。（2）PAF趨化、活化中性粒細(xì)胞使其釋放自由基、白三烯等炎性介質(zhì)造成呼吸道發(fā)生“炎癥反應(yīng)”，損害上皮細(xì)胞。（3）PAF使血小板在肺循環(huán)內(nèi)聚集并活化血小板釋放趨化和刺激嗜酸性細(xì)胞介質(zhì)。（4）PAF使肺組織β受體數(shù)量減少，親 和力減弱從而降低支氣管對總之，PAF在支氣管哮喘的發(fā)病中可能具有以下作用 ［25］ :（1）引起支氣管的高反應(yīng)性;（2）引起支氣管收縮;（3）增加氣道粘液的分泌和使上皮通透性增加;（4）刺激氣道使嗜酸細(xì)胞積聚;（5）引起氣道微血管的滲漏及水腫。由于以上這些變化是哮喘的病理反應(yīng)特征，所以PAF被認(rèn)為是哮喘發(fā)病的一個(gè)重要介質(zhì)。
4.2 PAF受體拮抗劑治療支氣管哮喘的研究 基于在支氣管哮喘氣道高反應(yīng)性的病理生理變化過程中PAF起著重要的作用這一理論，目前已發(fā)現(xiàn)了一系列特異性PAF拮抗劑，如BN52063、WEB2086、UK74505、Madipafant、Y24180等，最早發(fā)現(xiàn)的PAF受體拮抗劑是BN52063，在正常受試者，BN52063對PAF誘導(dǎo)的支氣管收縮有一定的阻滯作用。通過抑制血小板對PAF的反應(yīng)，從而減少氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤
和氣道的高反應(yīng)性 ［26，27］ 。UK74505一次用藥后阻滯PAF所致的支氣管收縮作用可持續(xù)12～24h左右 ［28］ 。另據(jù)報(bào)道，Y24180具有很強(qiáng)的特異性PAF受體拮抗作用，口服用藥維持時(shí)間長。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明Y24180能抑制PAF誘導(dǎo)的支氣管收縮，抑制抗原誘導(dǎo)的遲發(fā)性哮喘
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