急性白血病的傳統(tǒng)治療主要為化療，全反式維甲酸（ＡＴＲＡ）和砷劑(ＡＳ_２Ｏ_３)治療早幼粒細(xì)胞性白血病取得成功，證明特異性誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化和凋亡的策略是可行的。近年來，對分化誘導(dǎo)治療機(jī)制的深入研究推動了誘導(dǎo)分化治療白血病的研究和發(fā)展，使得誘導(dǎo)分化治療白血病成為本屆美國血液學(xué)年會的重點(diǎn)之一，現(xiàn)綜述如下。

    急性早幼粒細(xì)胞性白血病（ＡＰＬ）

     １． ＡＴＲＡ治療ＡＰＬ

     ＡＴＲＡ是成功應(yīng)用于白血病治療的第一個(gè)誘導(dǎo)分化藥物，能夠特異性誘導(dǎo)ＡＰＬ細(xì)胞分化成熟。１９８８年起，上海瑞金醫(yī)院率先應(yīng)用ＡＴＲＡ治療２４例ＡＰＬ，２３例取得完全緩解（ＣＲ）。隨后進(jìn)行的一系列大樣本隨機(jī)對照臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證了ＡＴＲＡ治療ＡＰＬ的有效性，明顯降低了化療引發(fā)的出血相關(guān)死亡率，提高了ＡＰＬ的ＣＲ率。

     在ＡＰＬ緩解后的鞏固治療中，聯(lián)合應(yīng)用化療和ＡＴＲＡ具有關(guān)鍵作用。臨床研究表明，以蒽環(huán)類藥物為主體的化療藥物尤其是去甲氧柔紅霉素可以有效降低白血病負(fù)荷，爭取分子生物學(xué)緩解，即定量實(shí)時(shí)ＲＴ－ＰＣＲ監(jiān)測ＡＰＬ特異的白血病融合基因ＰＭＬ－ＲＡＲα 轉(zhuǎn)錄本轉(zhuǎn)為陰性。在此基礎(chǔ)上，加用ＡＴＲＡ可以進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率，使多數(shù)病例取得持久緩解。

     ２． ＡＳ_２Ｏ_３治療ＡＰＬ

     雖然ＡＴＲＡ聯(lián)合化療治療ＡＰＬ取得良好的療效，但復(fù)發(fā)病例的治療仍是臨床難題之一。自１９９６年，ＡＳ_２Ｏ_３的應(yīng)用使得復(fù)發(fā)ＡＰＬ的療效取得了突破，ＣＲ率可達(dá)到８０％～９０％，部分患者得以長期生存。實(shí)驗(yàn)研究表明，ＡＳ_２Ｏ_３治療ＡＰＬ的機(jī)制與ＡＴＲＡ不同，主要通過特異降解ＡＰＬ的白血病融合基因產(chǎn)物，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。不僅如此，ＡＳ_２Ｏ_３治療初發(fā)ＡＰＬ的ＣＲ率也達(dá)到８５％以上。

     ３． ＡＴＲＡ及ＡＳ_２Ｏ_３聯(lián)合治療ＡＰＬ

     為了徹底清除ＡＰＬ白血病克隆，克服疾病復(fù)發(fā)，人們將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向了聯(lián)合治療策略。體外研究發(fā)現(xiàn)，ＡＴＲＡ及ＡＳ_２Ｏ_３聯(lián)合應(yīng)用對耐藥的白血病細(xì)胞ＮＢ４有促凋亡和分化的效應(yīng)。動物模型和臨床研究表明，ＡＴＲＡ聯(lián)合ＡＳ_２Ｏ_３對ＡＴＲＡ耐藥者的療效較單用ＡＴＲＡ或ＡＳ_２Ｏ_３更佳。近年來，瑞金醫(yī)院又率先應(yīng)用ＡＴＲＡ和ＡＳ_２Ｏ_３聯(lián)合治療３１例初發(fā)ＡＰＬ患者，２９例（９３．５％）獲得ＣＲ。與單用ＡＴＲＡ或ＡＳ_２Ｏ_３比較，聯(lián)合方案取得ＣＲ的時(shí)間短（２５．４±５．０天；ＡＴＲＡ組４０．２±１０．５ 天，ＡＳ_２Ｏ_３組３２．６±３．５天，Ｐ＝０．０００３）。尤其重要的是，ＲＴ－ＰＣＲ監(jiān)測表明，聯(lián)合治療組ＰＭＬ－ＲＡＲα 轉(zhuǎn)錄本明顯降低，達(dá)１１８．９倍（２０例），而單藥組僅３２．１倍ＡＳ_２Ｏ_３組１６例和６．７倍（ＡＴＲＡ組１９例）。

     這些資料提示，聯(lián)合治療方案對清除白血病克隆的作用強(qiáng)于其他治療方案。更為重要的是，應(yīng)用ＡＴＲＡ＋ＡＳ_２Ｏ_３＋化療的聯(lián)合方案進(jìn)行鞏固治療，中位隨訪１３個(gè)月，無１例復(fù)發(fā)，明顯優(yōu)于單用ＡＴＲＡ組２１．０％Ｐ＝０．０２和ＡＳ_２Ｏ_３組１２．５％；Ｐ ＝０．０４。因此，這一新的聯(lián)合治療策略有可能使ＡＰＬ成為通過非骨髓移植手段獲得治愈的白血病。

    新型誘導(dǎo)分化治療藥物

     誘導(dǎo)分化治療ＡＰＬ的成功也推動了新型誘導(dǎo)治療藥物的研究，這些藥物大致可分為以下幾類：①維生素?cái)M似物：維甲酸和維生素Ｄ衍生物；②細(xì)胞因子：粒－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、Ｇ－ＣＳＦ、干擾素、腫瘤壞死因子等；③組蛋白去乙酰化酶抑制物：ｈｅｘａｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｂｉｓａｃｅｔａｔｅ ＨＭＢＡ、ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ ＴＳＡ、苯丁酸、ａｐｉｃｉｄｉｎ、ｄｅｐｓｉｐｅｐｔｉｄｅ ＦＲ９０１２２８等；④ＤＮＡ甲基化酶抑制物：５－氮雜脫氧胞苷；⑤環(huán)磷酸酰苷擬似物：８－氯－ｃＡＭＰ、ｄｉｂｕｔｙｌ ｃＡＭＰ；⑥化療藥物：阿克拉霉素、阿糖胞苷、羥基脲等；⑦藥用植物提取物和植物生長調(diào)節(jié)素等。

     雖然上述藥物具有誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化的作用，但多數(shù)還停留在白血病細(xì)胞株或原代白血病細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)研究階段，缺乏臨床治療資料。但仍有一些研究提示這些新型藥物可能具有臨床應(yīng)用價(jià)值：（１）應(yīng)用ＨＭＢＡ治療 ４１例急性粒細(xì)胞性白血病ＡＭＬ和骨髓增生異常綜合征ＭＤＳ患者，３例獲得ＣＲ，６例獲得部分緩解ＰＲ，中位緩解時(shí)間６．８個(gè)月１．３～１６個(gè)月；（２）苯丁酸鈉治療１例反復(fù)復(fù)發(fā)且耐藥的ＡＰＬ患者，獲得臨床和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解；（３單用ＣＳＦ治療１例ＡＭＬ－Ｍ２ａ型患者，獲得ＣＲ；（４）小劑量阿糖胞苷治療老年ＡＭＬ患者，５０％病例獲得ＣＲ，中位維持８個(gè)月。（５）聯(lián)合應(yīng)用具有分化作用的藥物小劑量Ｇ－ＣＳＦ，小劑量阿糖胞苷１０ ｍｇ／ｍ２／天，連續(xù)１４天；阿克拉霉素１０～１４ ｍｇ／ｍ２／天誘導(dǎo)，連續(xù)４天治療復(fù)發(fā)ＡＭＬ，ＣＲ率為８３％（１５／１８）。聯(lián)合應(yīng)用ＡＴＲＡ和小劑量阿糖胞苷治療預(yù)后不良ＡＭＬ也獲得４８％(１６／３３)的緩解率。