兒童ALL的預后影響因素

【?2004-02-26 發布?】　臨床報道

    目前兒童急性淋巴細胞性白血病ＡＬＬ的治療已取得巨大的進步，可使患兒的無事件生存率ＥＦＳ達７５％以上。目前面臨的挑戰是，如何準確地預測患兒的臨床危險程度，對危險程度較低的患兒采用低毒性的治療方案，而對危險程度較高者采用盡可能強烈的方案治療；同時，對２５％治療失敗的患兒，急需探索針對其潛在發病機制的新治療方法。本屆年會上，Ｃａｒｒｏｌｌ博士建議用一個新的臨床危險程度分型體系，包括臨床參數、細胞遺傳學異常和早期治療反應，結合基因組和蛋白質組等新技術形成一個更為合理的危險度分型體系。

    與預后相關的臨床特征

     ＡＬＬ治療結果不但取決于治療方法，而且取決于腫瘤和宿主的生物學特性。臨床上最重要的預后因素是診斷時的年齡和ＷＢＣ計數。美國國立癌癥研究所（ＮＣＩ）／羅馬標準將患兒分為標危（１～９歲及ＷＢＣ＜５００００／μｌ）和高危（≥１０歲和／或ＷＢＣ≥５００００／μｌ）兩組，具有獨立的預后意義。年齡較小的患兒預后往往較好，可能與其具有預后較好的細胞遺傳學特征有關。但小于１歲的患兒預后較差，其中７０％具有１１ｑ２３易位。ＷＢＣ計數可以反映腫瘤負荷，計數高，患兒復發風險高，預后差。性別和免疫分型也與治療結果相關，女孩的預后較男孩好，同時表達髓系抗原（Ｍｙ＋ＡＬＬ）者預后較差。合并中樞神經系統白血病ＣＮＳＬ也是一個預后差的因素。

    細胞遺傳學特征

     約１／３的ＡＬＬ患兒具有高二倍體染色體（＞４７），這些幼稚細胞體外容易凋亡，對各類化療藥物高度敏感，患兒ＥＦＳ達７５％～９０％。低二倍體染色體＜４５患兒預后較差。染色體為３３～４４條和＜２８條患兒的ＥＦＳ分別為４０％±１８％和２５％±２２％。６％的患兒存在１１ｑ２３和３０多種不同染色體的易位，常見的是ｔ４１１ｑ２１ｑ２３，多見于嬰兒白血病，預后較差。Ｐｈ＋染色體ｔ９２２ｑ３４ｑ１１雖然只見于３％～５％的患兒，但卻是最難治的兒童白血病類型。酪氨酸激酶抑制劑僅對復發的Ｐｈ＋ＡＬＬ有暫時作用，多數患兒都會再復發。

    早期治療反應

     治療早期反應的預后價值最大，Ｂｅｒｌｉｎ－Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ－Ｍｕｎｓｔｅ（ＢＦＭ）協作組發現，用潑尼松和單劑甲氨蝶呤（ＭＴＸ）鞘注治療后第８天（ｄ８），外周血幼稚細胞＜１０００／μｌ患兒的ＥＦＳ為６１％，而仍≥１０００／μｌ患兒的ＥＦＳ為３８％。９０％以上患兒在誘導治療ｄ１４可以達Ｍ１（骨髓原始細胞＜５％）狀態，因此，近年的研究著重于誘導治療ｄ７的骨髓狀態，分別有５２％、２３％和２５％的ＡＬＬ患兒達Ｍ１、Ｍ２（骨髓原始細胞５％～２５％）或Ｍ３（骨髓原始細胞≥２５％）狀態，５年ＥＦＳ分別為８０％、７４％和６８％。對早期治療反應慢的患兒增加治療強度可明顯提高其長期生存率。ＣＣＧ１８８２研究表明，ｄ７治療反應慢的患兒接受強ＭＴＸ和門冬酰氨酶化療，５年ＥＦＳ為７５％，而接受標準化療患兒的５年ＥＦＳ為５５％。

    微小殘留病檢測

     ＭＲＤ檢測可使臨床工作者對早期治療反應的評估更為精確。流式細胞儀分析ＭＲＤ可用于大部分的Ｂ－ＡＬＬ和Ｔ－ＡＬＬ，價格相對低廉，而且快速、敏感。Ｔ細胞受體和免疫球蛋白都具有特定的克隆性重組，可作為檢測特定殘留腫瘤細胞的標記。染色體易位導致的融合基因是檢測ＭＲＤ的最佳標記，但僅有１／３的病例有這類標記。許多研究證明，ＭＲＤ監測具有重要價值，在誘導治療結束時ＭＲＤ陰性患兒療效相當好，３年ＥＦＳ達到９０％以上；而ＭＲＤ≥１０－２的患兒預后較差，３年ＥＦＳ僅為２５％；ＭＲＤ在１０－３～１０－４的患兒大概占１／３～１／２，這些患兒可在另一時間點重新分組。Ｃｏｕｓｔａｎ－Ｓｍｉｔｈ等研究發現，誘導治療結束時ＭＲＤ仍為陽性的３２例患兒在第１４周時轉陰，僅１例復發，而第１４周ＭＲＤ仍為陽性的１８例患兒有１０例復發。該研究還表明，ｄ１９幼稚細胞消失與患兒的無復發生存率密切相關，其相關性較誘導治療結束時更大，從而可分出具有極小復發風險的一組患兒，使其避免接受強化治療。

    新的臨床危險程度分型體系

     兒童腫瘤協作組根據患兒發病時的年齡、ＷＢＣ計數和免疫表型將其分為４組：Ｔ－ＡＬＬ、嬰兒型、高危Ｂ－ＡＬＬ和低危Ｂ－ＡＬＬ。Ｂ－ＡＬＬ患兒進一步依據誘導治療結束時幼稚細胞的分子特征以及治療ｄ８／ｄ１５的骨髓狀態和ｄ３５的ＭＲＤ水平再分型。在誘導治療結束時，全部Ｂ－ＡＬＬ患兒將被分為低危、標危、高危和超高危，然后按型施治。

     此外，應用基因芯片技術分析腫瘤細胞的基因表達譜以及應用蛋白質組學技術觀察細胞凋亡途徑相關蛋白的表達等進行白血病分型，也可能對白血病的預后判斷有較大價值。總之，盡管白血病的危險度分型已取得很大進展，但患兒治愈或治療失敗的原因仍不清楚。分析白血病的基因轉錄和蛋白質表達方式將使危險度分型體系更為精細，有助于進一步了解ＡＬＬ的轉歸和耐藥機制。

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