今年以來，關(guān)于支架問題的各種聲音充斥于各大心血管會(huì)議，各種相關(guān)報(bào)道覆蓋了專業(yè)媒體乃至大眾媒體的版面，對(duì)與錯(cuò)，停滯與發(fā)展……美國《循環(huán)》雜志近期刊發(fā)了重量級(jí)的文章——Drug-Eluting Stents “Deliver Heartburn” How Do We Spell Relief Going Forword？

藥物支架
 
引發(fā)心痛
 
“突破性”的技術(shù)可能在上市后產(chǎn)生非常突出的、或令人意想不到的作用，尤其是其在大規(guī)模患者人群中的市場(chǎng)滲透速度超過了臨床知識(shí)的進(jìn)展時(shí)。雖然高端會(huì)議或新聞媒體的報(bào)道，會(huì)使大家關(guān)注這類新技術(shù)，但歸根結(jié)底它們是屬于有關(guān)安全性、有效性的嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)問題。這些技術(shù)需要透明的公眾渠道，幫助醫(yī)生和患者決定如何使用、何時(shí)使用這些技術(shù)。鑒于此，美國FDA曾于2006年12月召開了為期2天的關(guān)于藥物洗脫支架（DES）血栓癥的咨詢討論會(huì)議。
 
2003至2004年，有關(guān)DES安全性的問題引起關(guān)注，有報(bào)道指出，DES可能會(huì)引起雖然罕見但非常嚴(yán)重的支架植入后血栓形成。自此以后，DES的安全性引起了業(yè)界以及公眾的廣泛關(guān)注。2006年春，在巴塞羅那舉行的歐洲心臟病學(xué)會(huì)上，有關(guān)DES增加支架血栓形成幾率的報(bào)道，引發(fā)了媒體鋪天蓋地的報(bào)道，其中最為醒目的是《華爾街雜志》的頭條——“藥物洗脫支架引發(fā)心痛”。雖然該文章并沒有特意指出這個(gè)結(jié)論究竟出自安放支架后出現(xiàn)心痛的患者、心臟病學(xué)專家、DES生產(chǎn)商、FDA還是《華爾街雜志》本身，但事實(shí)上，關(guān)于DES的問題觸及到以上所有方面。
 
FDA小組2006年底的這次會(huì)議，通過綜述目前所能獲得的信息，總結(jié)了DES相對(duì)于裸金屬支架（BMS）的安全性和有效性，且這些優(yōu)勢(shì)是可以寫入產(chǎn)品標(biāo)簽的。同時(shí)，F(xiàn)DA小組還指出，按照美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟協(xié)會(huì)/心血管造影及介入?yún)f(xié)會(huì)推薦的雙重抗凝血治療方案（DAP治療方案），治療了一年以上的病人出血風(fēng)險(xiǎn)較低。FDA也表示將密切關(guān)注DES的安全性問題。此外，F(xiàn)DA指出有一些具體問題現(xiàn)在還得不到明確回答，比如產(chǎn)品說明之外的用法是否會(huì)增加血栓形成發(fā)生幾率、抗血小板治療的最適療程等等。
 
評(píng)估過程
 
走向澄清
 
FDA小組商議的結(jié)果出來后，F(xiàn)DA、臨床醫(yī)生和企業(yè)就如何最好地解釋并實(shí)施小組的建議進(jìn)行了交流。企業(yè)、研究機(jī)構(gòu)和研究者應(yīng)當(dāng)通力協(xié)作，繼續(xù)收集并提供科學(xué)公正的、新的、長期來自病人的資料和數(shù)據(jù)。該領(lǐng)域的幾個(gè)重要雜志也加快發(fā)表了相關(guān)研究的結(jié)果。例如，至2007年8月，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》共登出了7篇關(guān)于DES研究結(jié)果的論文，其中包括5篇同行評(píng)議科學(xué)分析報(bào)告，均納入了大量的患者，且病人隨訪時(shí)間都超過之前的研究。這些結(jié)果由于都來自回顧性分析，所以均存在一定的局限性。這些報(bào)告都是來自過去研究的結(jié)果，基于從事物好的一面來觀察研究，在許多情況下是從企業(yè)、研究院或咨詢專家的角度來研究。很明顯，這些研究中所包含的信息并不適合現(xiàn)在和將來的多方需要。例如，任何一個(gè)報(bào)告中，關(guān)于在隨機(jī)群組中，對(duì)現(xiàn)實(shí)病人的復(fù)雜狀況下其對(duì)DAP治療或治療中斷的實(shí)際依從性的數(shù)據(jù)都很少。所以，雖然《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在回顧分析DES的安全性方面進(jìn)行了很多努力，但是也指出了回顧性數(shù)據(jù)采集的潛在風(fēng)險(xiǎn)。在這5篇報(bào)道中有4篇都提到了相同的臨床試驗(yàn)，但報(bào)道方式不同。在新的分析結(jié)果有導(dǎo)致事情更加混亂而不是澄清問題時(shí)，我們就要考慮到底對(duì)過去的認(rèn)識(shí)到何種程度才算達(dá)到極限。從這一點(diǎn)來說，我們應(yīng)該更明確地關(guān)注如何使該領(lǐng)域的研究得以繼續(xù)進(jìn)展。
 
后續(xù)研究
 
結(jié)果關(guān)鍵
 
研究繼續(xù)進(jìn)展對(duì)臨床醫(yī)生、研究人員、權(quán)威咨詢機(jī)構(gòu)和企業(yè)來說是2007年的首要任務(wù)。將來的目標(biāo)可以從以下3個(gè)方面考慮：①對(duì)于已經(jīng)永久植入被批準(zhǔn)的DES支架平臺(tái)的患者，應(yīng)給予最好的護(hù)理。②對(duì)于需要接受支架治療的患者，應(yīng)最好地利用現(xiàn)有被批準(zhǔn)的DES平臺(tái)。③對(duì)于新的、在研的DES平臺(tái)，應(yīng)該用最好的方法評(píng)價(jià)其安全性和有效性。
 
沒有一種醫(yī)療器械是完全安全的，醫(yī)療器械的應(yīng)用應(yīng)在有效性和安全風(fēng)險(xiǎn)之間達(dá)到一定的臨床平衡。關(guān)于DES應(yīng)在以下幾個(gè)方面達(dá)到平衡：再狹窄或血管再通的發(fā)生與支架血栓形成之間的平衡；或者與內(nèi)科治療、旁路手術(shù)相比，利用支架進(jìn)行血管形成術(shù)能否達(dá)到預(yù)期效果。這些對(duì)于醫(yī)生、學(xué)術(shù)團(tuán)體乃至病人來說都是一個(gè)基本的判斷。但是，如何精確地測(cè)定臨床不良事件的發(fā)生率，尤其是罕見但非常嚴(yán)重的事件，例如支架血栓，仍是一個(gè)挑戰(zhàn)，而且應(yīng)引起各界的關(guān)注，包括權(quán)威咨詢機(jī)構(gòu)。
 
對(duì)于正在用或者即將使用已經(jīng)獲批的DES支架平臺(tái)的患者，F(xiàn)DA將會(huì)重新謹(jǐn)慎地評(píng)價(jià)DES的標(biāo)簽，以確保提供給醫(yī)生和患者的信息都是最新、最準(zhǔn)確、盡可能最多的。對(duì)醫(yī)療產(chǎn)品的標(biāo)簽進(jìn)行監(jiān)督是FDA一個(gè)強(qiáng)有力的工具，用以確保提供給使用者的信息是有據(jù)可查和綜合性的。標(biāo)簽也是代理商進(jìn)行評(píng)價(jià)、廣告宣傳的基礎(chǔ)。標(biāo)簽應(yīng)該及時(shí)更新，反映出最新的屬實(shí)的信息。
 
評(píng)價(jià)方法
 
面臨突破
 
隨著時(shí)間的過去，DES產(chǎn)品發(fā)展到產(chǎn)品周期的更高階段，對(duì)風(fēng)險(xiǎn)及利益的評(píng)價(jià)最終可能使大量的數(shù)據(jù)或縱向的分析轉(zhuǎn)向低負(fù)荷的RCT，或者在不實(shí)行RCT時(shí)回答特定的DES安全性和可行性的問題。
 
DES研究繼續(xù)發(fā)展的一個(gè)重要方面是，認(rèn)識(shí)到這些器械的安全使用是與用阿司匹林和噻吩并吡啶類藥物（如噻氯匹啶或氯吡格雷）進(jìn)行DAP治療直接相關(guān)的，雖然這種關(guān)系在支架植入早期就建立了，但DAP治療使用的最適時(shí)間仍不是很清楚，且在不同的DES平臺(tái)中有所不同。現(xiàn)在我們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到要進(jìn)一步發(fā)展DES，病人教育、病人順應(yīng)性的詳細(xì)文件記錄、是否中斷治療、病人在中斷治療期間的護(hù)理策略都很重要。
 
從另一個(gè)層面來說，將藥物和器械結(jié)合起來可以產(chǎn)生更多的具有創(chuàng)新性的產(chǎn)品。這就意味著FDA必須強(qiáng)化它的自身內(nèi)部合作，以確保這類產(chǎn)品能被順利地評(píng)估，不會(huì)造成人力、物力的重復(fù)使用。
 
FDA將會(huì)繼續(xù)進(jìn)行冠狀動(dòng)脈疾病的病理生理學(xué)、針對(duì)DES的生物反應(yīng)、其它治療方案、其它復(fù)合物的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)及與DES應(yīng)用相關(guān)方面的研究。FDA將通過關(guān)鍵通道行動(dòng)和醫(yī)療器械監(jiān)督網(wǎng)絡(luò)，聯(lián)合企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)共同推進(jìn)該領(lǐng)域發(fā)展，從而在這個(gè)基礎(chǔ)上制定有效的相關(guān)政策。
 
如何建立新的DES評(píng)價(jià)系統(tǒng)
 
建立對(duì)新的DES平臺(tái)的評(píng)價(jià)系統(tǒng)時(shí)，很難從臨床以及其他方面了解到與DES血栓有關(guān)的少見不良事件的特點(diǎn)。這些不良反應(yīng)通常是首次出現(xiàn)在上市后、以及越來越多的不同患者使用之后，而不是在最初的臨床研究中。由于所生產(chǎn)的器械質(zhì)量的穩(wěn)定性不同、臨床手術(shù)醫(yī)生的技術(shù)不同，所收集的患者資料的質(zhì)量及對(duì)病人資料的利用情況不同，所以導(dǎo)致應(yīng)用的復(fù)雜性出現(xiàn)。支架血栓形成還可能受患者個(gè)體的生物學(xué)特征差異、使用的DES結(jié)構(gòu)（包括支架的材料、藥物以及金屬支架平臺(tái)）的影響，隨著時(shí)間的過去，很難確定不良反應(yīng)是支架血栓本身所致，還是潛在的冠狀動(dòng)脈疾病或與之相關(guān)的并發(fā)癥的進(jìn)展所致。
 
加強(qiáng)DES上市前后的研究
 
這些復(fù)雜因素導(dǎo)致評(píng)價(jià)新的DES在安全性和療效方面是否優(yōu)于已有的治療方法時(shí)，存在很大的難度。DES平臺(tái)非常復(fù)雜，而且工作重復(fù)性大。DES被歸為第Ⅲ類醫(yī)療器械需要滿足以下幾個(gè)要求：①在上市前完成所需研究報(bào)告；②上交年度報(bào)告、不良反應(yīng)報(bào)告、以及上市的研究數(shù)據(jù)；③如果醫(yī)療器械或其使用標(biāo)簽有重大改變，則應(yīng)對(duì)其上市前的補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行批準(zhǔn)。FDA對(duì)醫(yī)療器械“總的產(chǎn)品周期”的調(diào)控方式，反映了FDA期望一種或者一類醫(yī)療器械的新數(shù)據(jù)和新知識(shí)都能應(yīng)用到未來的研究和開發(fā)中，并可用于相關(guān)規(guī)定的更新。DES批準(zhǔn)所需要的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床研究等資料都是由BMS公司提供，利用藥物洗脫系統(tǒng)軟件分析所得到的藥理學(xué)的數(shù)據(jù)，加上我們從實(shí)際經(jīng)驗(yàn)的推斷從而形成的。在該領(lǐng)域的發(fā)展，需要我們今天對(duì)這類化學(xué)合成物有更多了解。
 
此外，F(xiàn)DA將會(huì)對(duì)用于確定DES安全性和有效性所必需的資料進(jìn)行重新評(píng)價(jià)，包括DES上市時(shí)的、以及廣泛使用時(shí)的資料。這并不意味目前進(jìn)行的研究將會(huì)被廢棄或者未來的規(guī)定“門檻”會(huì)有所改變，這只是表明相關(guān)的新問題需要在合理的科學(xué)原則下進(jìn)行考慮。FDA認(rèn)為，我們應(yīng)該仔細(xì)考慮如何更好地定義支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)性，以及如何減少在超過使用期限的病人中的再狹窄情況出現(xiàn)。這些問題可以通過上市前和上市后的縝密研究來解決，這些研究的最終目標(biāo)是設(shè)計(jì)綜合的臨床計(jì)劃來達(dá)到產(chǎn)品的利用度與病人安全性之間的平衡。
 
統(tǒng)一定義、統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)
 
上市前許可評(píng)價(jià)一般需要使用隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）。DES的RCT應(yīng)基于目前知識(shí)上仔細(xì)、科學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。目前從DES的RCT試驗(yàn)中所獲得數(shù)據(jù)的分析，應(yīng)該為我們提供安全性和有效性的選擇、定義和功效評(píng)價(jià)方面的信息。學(xué)術(shù)聯(lián)合會(huì)對(duì)于FDA小組和多數(shù)刊物提出的DES轉(zhuǎn)歸的最終定義是贊同的。對(duì)這一系列相關(guān)情況采用一致的定義——支架血栓形成可能性、支架血栓形成很大可能性、明確的血栓支架形成，這幾個(gè)概念作用非常大，雖然這些定義在現(xiàn)實(shí)應(yīng)用中，由于如何使用而存在敏感性或特異性的局限，但FDA小組明確了臨床試驗(yàn)及病例報(bào)道中這些最終定義的使用。由于上市后少見的或不期望出現(xiàn)的事件的出現(xiàn)，使用統(tǒng)一的定義對(duì)于觀察安全信號(hào)和其源頭的機(jī)理性的評(píng)價(jià)是很重要的——在這一點(diǎn)上就如同對(duì)“冒煙”和“著火”的描述一樣。
 
選擇適當(dāng)?shù)男?yīng)終點(diǎn)對(duì)DES的有效評(píng)價(jià)也很關(guān)鍵。根據(jù)有關(guān)支架的特點(diǎn)、使用程序特點(diǎn)和病人個(gè)體差異間復(fù)雜相互作用的最新文獻(xiàn)通報(bào)來看，利用血管造影方法來評(píng)價(jià)的效率偏低。最近的一些關(guān)于死亡和心肌梗死的分析結(jié)合了界標(biāo)分析，有助于理解一些特殊處理的群體是否存在易發(fā)病的時(shí)間限制問題，同時(shí)還為回顧性分析提供了有用的信息，并可以考慮在以后的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中采用。血管造影和血管內(nèi)超聲作為血管對(duì)DES植入物反應(yīng)的生物標(biāo)記，比其作為評(píng)價(jià)DES效率的