繼人類基因組計劃之后，又一項重大的生命科學工程——蛋白質組計劃“破殼而出”，開啟了“全景式”揭示生命奧秘的新時代。在人們最為關注的新藥研發中，蛋白質組學能夠發揮怎樣的作用？在日前舉行的第八屆海內外生命科學論壇間隙，國際人類蛋白質組計劃牽頭人之一、軍事醫學科學院副院長、中國科學院院士賀福初就此問題接受了本報記者的采訪。

基因組“上天”蛋白質組“落地”

“如果說人類基因組計劃是把人類送上了月球，那么蛋白質組計劃將促使人類成功返回地球；如果說人類基因組計劃‘印制’出寫滿人類生命奧秘的天書，那么蛋白質組計劃便吹響了‘解讀’這本天書的號角。”賀福初院士以簡明而又形象的比喻，使原“詰屈聱牙”的蛋白質組學變得容易理解了。

蛋白質組概念的提出迄今已有10年時間。但是人類蛋白質組計劃的確立和正式啟動卻是最近一兩年的事。賀福初說，作為基因產物的蛋白質是生命活動的主要承擔者、執行者。蛋白質組學集生物技術、分析技術、信息技術和材料技術等的精華，采用大規模、高通量、高速度的技術手段，通過研究全部基因所表達的所有蛋白質在不同時間和空間的表達譜和功能譜，全景式揭示生命活動的本質。

人類基因組計劃的實施，使科技界得以利用大規模基因組研究方法和成果，為臨床用藥的高效性、針對性和安全性及新藥開發、評價探尋新的模式，這就是最近幾年提出的“藥物基因組學”。由于人類基因組計劃并不像事前所預期的那樣，能夠逾越蛋白質這一生物功能的執行體層次揭示人類生老病死的全部秘密，藥物基因組學也必須借用蛋白質組學的學術技術成就。由于核酸只是由四種不同的核苷酸排序構成，同源性較高。因此作用于DNA的藥物大多數選擇性較差，毒性較大。更重要的是，疾病的特征主要表現在蛋白質水平上，許多重大疾病如癌癥、心血管病等是多種蛋白共同作用的結果。這些疾病的有效藥物靶標還有待蛋白質組學的系統研究與篩查，這也是目前制約新藥研發速度的重要原因之一。

賀福初說：“新藥發現有必要回到蛋白質組的研究上，真正從蛋白質的功能結構上闡明生命活動及其病理機制的實質，取得突破性的進展”。

蛋白質組為何備受青睞

藥物治療疾病之所以有效，是因為它對準了與疾病的發生發展密切相關的靶標，從而有的放矢。

賀福初說，20世紀的新藥主要集中于細胞膜上的“酶靶”和“受體靶”，以傳遞或阻斷相關信息為目標，發現和生產目前臨床上常用的藥物。統計表明，目前全世界制藥業用于尋找新藥的靶標共約500個。它們主要是蛋白質（受體占45％，酶占28％）。全世界正在使用的2000多種藥物中，85％都是針對上述500個藥靶。這些藥靶構成了全世界藥廠的最重要的發展源泉。

從功能基因組學的角度，人們認為每種疾病平均與10種基因相關，而每種基因又與3～10種蛋白質相關。如果以人類主要的100～150種疾病計算，人類蛋白質組中則應該有3000～15000種蛋白質具有成為藥靶的可能。賀福初認為，這些潛在的藥靶，有可能給制藥界帶來無窮的財富和發展空間。這也是為什么蛋白質組學作為發現藥靶的主要技術平臺，越來越受國際制藥界垂青的重要原因所在。

據賀福初介紹，基于蛋白質組技術的藥靶鑒定的通常策略，是通過比較生理與病理條件下蛋白質的區別、相應疾病人群與正常人群在對應病理組織/器官上蛋白質的差別、分析生長因子或調節酶在處理細胞前后蛋白質表達譜的改變，尋找藥物作用的靶標。利用該策略，研究人員已經在人腸上皮細胞中鑒定了“細胞分裂素”可以作為免疫疾病治療的靶標；在肺上皮細胞中鑒定出“轉錄生長因子－β”可以作為肺病治療的潛在靶標。

2003年底，總面積達3.5萬平方米的北京（國家）蛋白質組研究與工程中心在北京中關村生命科學園破土動工。該中心由軍事醫學科學院和江中集團共同投資1.5億元，將配備國際一流水平的蛋白質組技術平臺、組建具有國際先進水平的研究開發隊伍。預計在今年年底或明年年初，該中心將竣工啟用。

立足中國“竭澤而漁”

談起蛋白質組研究，賀福初有一個慣用的詞“竭澤而漁”。這主要指的是蛋白質組研究采取的“全景式”研究戰略，即利用不斷進步的蛋白質組分離和分析技術、2002年獲得諾貝爾獎的生物質譜技術以及生物信息學技術等大科學平臺，從細胞、組織和器官整體水平系統全面地發現和確認人類蛋白質組的種類、數量、存在方式、相互作用、修飾狀態以及亞細胞定位等，從生理到病理狀態“一網打盡”。

2001年，國際人類蛋白質組組織宣告成立。它積極倡導并推進“人類蛋白質組計劃”，得到眾多國家的積極響應。2002年11月，在法國凡爾賽首屆人類蛋白質組組織大會上，該組織宣布啟動“人類血漿蛋白質組計劃”和“人類肝臟蛋白質組計劃”，這標志著“人類蛋白質組計劃”正式開始實施。

在人類蛋白質組計劃中，我國首次實現了領導大型國際計劃零的突破。由賀福初院士牽頭的“人類肝臟蛋白質組計劃”是第一個人類組織/器官的蛋白組計劃，目前有16個國家和地區的80余個實驗室報名參加。其科學目標是：揭示并確認肝臟的蛋白質組；在蛋白質水平規模化注解與驗證人類基因組計劃所預測的編碼基因；實現肝臟轉錄組、肝臟蛋白質組、血漿蛋白質組及人類基因組的對接與整合；揭示人類轉錄、翻譯水平的整體、群集調控規律；建立肝臟“生理組”、“病理組”；為重大肝病預防、診斷、治療和新藥研發的突破提供重要的科學基礎。

賀福初說，中國科學家積極倡導并努力推動“人類肝臟蛋白質組計劃”首先是基于我國肝臟疾病防治的迫切需求（我國肝炎病毒攜帶者占世界的42％；每年死于病毒性肝炎、肝硬化和肝癌的人數占世界的50％）。其實施旨在最終發現一批肝臟疾病的預警分子、診斷標志、藥物靶標和創新藥物，為提高肝臟疾病預防和診治水平提供強大的科學原動力。