今年以來，關于支架問題的各種聲音充斥于各大心血管會議，各種相關報道覆蓋了專業(yè)媒體乃至大眾媒體的版面，對與錯，停滯與發(fā)展……美國《循環(huán)》雜志近期刊發(fā)了重量級的文章——Drug-Eluting Stents “Deliver Heartburn” How Do We Spell Relief Going Forword？

藥物支架
 
引發(fā)心痛
 
“突破性”的技術可能在上市后產(chǎn)生非常突出的、或令人意想不到的作用，尤其是其在大規(guī)模患者人群中的市場滲透速度超過了臨床知識的進展時。雖然高端會議或新聞媒體的報道，會使大家關注這類新技術，但歸根結(jié)底它們是屬于有關安全性、有效性的嚴謹?shù)目茖W問題。這些技術需要透明的公眾渠道，幫助醫(yī)生和患者決定如何使用、何時使用這些技術。鑒于此，美國FDA曾于2006年12月召開了為期2天的關于藥物洗脫支架（DES）血栓癥的咨詢討論會議。
 
2003至2004年，有關DES安全性的問題引起關注，有報道指出，DES可能會引起雖然罕見但非常嚴重的支架植入后血栓形成。自此以后，DES的安全性引起了業(yè)界以及公眾的廣泛關注。2006年春，在巴塞羅那舉行的歐洲心臟病學會上，有關DES增加支架血栓形成幾率的報道，引發(fā)了媒體鋪天蓋地的報道，其中最為醒目的是《華爾街雜志》的頭條——“藥物洗脫支架引發(fā)心痛”。雖然該文章并沒有特意指出這個結(jié)論究竟出自安放支架后出現(xiàn)心痛的患者、心臟病學專家、DES生產(chǎn)商、FDA還是《華爾街雜志》本身，但事實上，關于DES的問題觸及到以上所有方面。
 
FDA小組2006年底的這次會議，通過綜述目前所能獲得的信息，總結(jié)了DES相對于裸金屬支架（BMS）的安全性和有效性，且這些優(yōu)勢是可以寫入產(chǎn)品標簽的。同時，F(xiàn)DA小組還指出，按照美國心臟病學會/美國心臟協(xié)會/心血管造影及介入?yún)f(xié)會推薦的雙重抗凝血治療方案（DAP治療方案），治療了一年以上的病人出血風險較低。FDA也表示將密切關注DES的安全性問題。此外，F(xiàn)DA指出有一些具體問題現(xiàn)在還得不到明確回答，比如產(chǎn)品說明之外的用法是否會增加血栓形成發(fā)生幾率、抗血小板治療的最適療程等等。
 
評估過程
 
走向澄清
 
FDA小組商議的結(jié)果出來后，F(xiàn)DA、臨床醫(yī)生和企業(yè)就如何最好地解釋并實施小組的建議進行了交流。企業(yè)、研究機構和研究者應當通力協(xié)作，繼續(xù)收集并提供科學公正的、新的、長期來自病人的資料和數(shù)據(jù)。該領域的幾個重要雜志也加快發(fā)表了相關研究的結(jié)果。例如，至2007年8月，《新英格蘭醫(yī)學雜志》共登出了7篇關于DES研究結(jié)果的論文，其中包括5篇同行評議科學分析報告，均納入了大量的患者，且病人隨訪時間都超過之前的研究。這些結(jié)果由于都來自回顧性分析，所以均存在一定的局限性。這些報告都是來自過去研究的結(jié)果，基于從事物好的一面來觀察研究，在許多情況下是從企業(yè)、研究院或咨詢專家的角度來研究。很明顯，這些研究中所包含的信息并不適合現(xiàn)在和將來的多方需要。例如，任何一個報告中，關于在隨機群組中，對現(xiàn)實病人的復雜狀況下其對DAP治療或治療中斷的實際依從性的數(shù)據(jù)都很少。所以，雖然《新英格蘭醫(yī)學雜志》在回顧分析DES的安全性方面進行了很多努力，但是也指出了回顧性數(shù)據(jù)采集的潛在風險。在這5篇報道中有4篇都提到了相同的臨床試驗，但報道方式不同。在新的分析結(jié)果有導致事情更加混亂而不是澄清問題時，我們就要考慮到底對過去的認識到何種程度才算達到極限。從這一點來說，我們應該更明確地關注如何使該領域的研究得以繼續(xù)進展。
 
后續(xù)研究
 
結(jié)果關鍵
 
研究繼續(xù)進展對臨床醫(yī)生、研究人員、權威咨詢機構和企業(yè)來說是2007年的首要任務。將來的目標可以從以下3個方面考慮：①對于已經(jīng)永久植入被批準的DES支架平臺的患者，應給予最好的護理。②對于需要接受支架治療的患者，應最好地利用現(xiàn)有被批準的DES平臺。③對于新的、在研的DES平臺，應該用最好的方法評價其安全性和有效性。
 
沒有一種醫(yī)療器械是完全安全的，醫(yī)療器械的應用應在有效性和安全風險之間達到一定的臨床平衡。關于DES應在以下幾個方面達到平衡：再狹窄或血管再通的發(fā)生與支架血栓形成之間的平衡；或者與內(nèi)科治療、旁路手術相比，利用支架進行血管形成術能否達到預期效果。這些對于醫(yī)生、學術團體乃至病人來說都是一個基本的判斷。但是，如何精確地測定臨床不良事件的發(fā)生率，尤其是罕見但非常嚴重的事件，例如支架血栓，仍是一個挑戰(zhàn)，而且應引起各界的關注，包括權威咨詢機構。
 
對于正在用或者即將使用已經(jīng)獲批的DES支架平臺的患者，F(xiàn)DA將會重新謹慎地評價DES的標簽，以確保提供給醫(yī)生和患者的信息都是最新、最準確、盡可能最多的。對醫(yī)療產(chǎn)品的標簽進行監(jiān)督是FDA一個強有力的工具，用以確保提供給使用者的信息是有據(jù)可查和綜合性的。標簽也是代理商進行評價、廣告宣傳的基礎。標簽應該及時更新，反映出最新的屬實的信息。
 
評價方法
 
面臨突破
 
隨著時間的過去，DES產(chǎn)品發(fā)展到產(chǎn)品周期的更高階段，對風險及利益的評價最終可能使大量的數(shù)據(jù)或縱向的分析轉(zhuǎn)向低負荷的RCT，或者在不實行RCT時回答特定的DES安全性和可行性的問題。
 
DES研究繼續(xù)發(fā)展的一個重要方面是，認識到這些器械的安全使用是與用阿司匹林和噻吩并吡啶類藥物（如噻氯匹啶或氯吡格雷）進行DAP治療直接相關的，雖然這種關系在支架植入早期就建立了，但DAP治療使用的最適時間仍不是很清楚，且在不同的DES平臺中有所不同。現(xiàn)在我們已經(jīng)認識到要進一步發(fā)展DES，病人教育、病人順應性的詳細文件記錄、是否中斷治療、病人在中斷治療期間的護理策略都很重要。
 
從另一個層面來說，將藥物和器械結(jié)合起來可以產(chǎn)生更多的具有創(chuàng)新性的產(chǎn)品。這就意味著FDA必須強化它的自身內(nèi)部合作，以確保這類產(chǎn)品能被順利地評估，不會造成人力、物力的重復使用。
 
FDA將會繼續(xù)進行冠狀動脈疾病的病理生理學、針對DES的生物反應、其它治療方案、其它復合物的設計、生產(chǎn)及與DES應用相關方面的研究。FDA將通過關鍵通道行動和醫(yī)療器械監(jiān)督網(wǎng)絡，聯(lián)合企業(yè)和科研機構共同推進該領域發(fā)展，從而在這個基礎上制定有效的相關政策。
 
如何建立新的DES評價系統(tǒng)
 
建立對新的DES平臺的評價系統(tǒng)時，很難從臨床以及其他方面了解到與DES血栓有關的少見不良事件的特點。這些不良反應通常是首次出現(xiàn)在上市后、以及越來越多的不同患者使用之后，而不是在最初的臨床研究中。由于所生產(chǎn)的器械質(zhì)量的穩(wěn)定性不同、臨床手術醫(yī)生的技術不同，所收集的患者資料的質(zhì)量及對病人資料的利用情況不同，所以導致應用的復雜性出現(xiàn)。支架血栓形成還可能受患者個體的生物學特征差異、使用的DES結(jié)構（包括支架的材料、藥物以及金屬支架平臺）的影響，隨著時間的過去，很難確定不良反應是支架血栓本身所致，還是潛在的冠狀動脈疾病或與之相關的并發(fā)癥的進展所致。
 
加強DES上市前后的研究
 
這些復雜因素導致評價新的DES在安全性和療效方面是否優(yōu)于已有的治療方法時，存在很大的難度。DES平臺非常復雜，而且工作重復性大。DES被歸為第Ⅲ類醫(yī)療器械需要滿足以下幾個要求：①在上市前完成所需研究報告；②上交年度報告、不良反應報告、以及上市的研究數(shù)據(jù)；③如果醫(yī)療器械或其使用標簽有重大改變，則應對其上市前的補充申請進行批準。FDA對醫(yī)療器械“總的產(chǎn)品周期”的調(diào)控方式，反映了FDA期望一種或者一類醫(yī)療器械的新數(shù)據(jù)和新知識都能應用到未來的研究和開發(fā)中，并可用于相關規(guī)定的更新。DES批準所需要的實驗室設備、動物實驗以及臨床研究等資料都是由BMS公司提供，利用藥物洗脫系統(tǒng)軟件分析所得到的藥理學的數(shù)據(jù)，加上我們從實際經(jīng)驗的推斷從而形成的。在該領域的發(fā)展，需要我們今天對這類化學合成物有更多了解。
 
此外，F(xiàn)DA將會對用于確定DES安全性和有效性所必需的資料進行重新評價，包括DES上市時的、以及廣泛使用時的資料。這并不意味目前進行的研究將會被廢棄或者未來的規(guī)定“門檻”會有所改變，這只是表明相關的新問題需要在合理的科學原則下進行考慮。FDA認為，我們應該仔細考慮如何更好地定義支架血栓形成的風險性，以及如何減少在超過使用期限的病人中的再狹窄情況出現(xiàn)。這些問題可以通過上市前和上市后的縝密研究來解決，這些研究的最終目標是設計綜合的臨床計劃來達到產(chǎn)品的利用度與病人安全性之間的平衡。
 
統(tǒng)一定義、統(tǒng)一評價標準
 
上市前許可評價一般需要使用隨機臨床試驗（RCT）。DES的RCT應基于目前知識上仔細、科學的統(tǒng)計學分析。目前從DES的RCT試驗中所獲得數(shù)據(jù)的分析，應該為我們提供安全性和有效性的選擇、定義和功效評價方面的信息。學術聯(lián)合會對于FDA小組和多數(shù)刊物提出的DES轉(zhuǎn)歸的最終定義是贊同的。對這一系列相關情況采用一致的定義——支架血栓形成可能性、支架血栓形成很大可能性、明確的血栓支架形成，這幾個概念作用非常大，雖然這些定義在現(xiàn)實應用中，由于如何使用而存在敏感性或特異性的局限，但FDA小組明確了臨床試驗及病例報道中這些最終定義的使用。由于上市后少見的或不期望出現(xiàn)的事件的出現(xiàn)，使用統(tǒng)一的定義對于觀察安全信號和其源頭的機理性的評價是很重要的——在這一點上就如同對“冒煙”和“著火”的描述一樣。
 
選擇適當?shù)男K點對DES的有效評價也很關鍵。根據(jù)有關支架的特點、使用程序特點和病人個體差異間復雜相互作用的最新文獻通報來看，利用血管造影方法來評價的效率偏低。最近的一些關于死亡和心肌梗死的分析結(jié)合了界標分析，有助于理解一些特殊處理的群體是否存在易發(fā)病的時間限制問題，同時還為回顧性分析提供了有用的信息，并可以考慮在以后的試驗設計中采用。血管造影和血管內(nèi)超聲作為血管對DES植入物反應的生物標記，比其作為評價DES效率的