Burnham醫學研究院科研人員，近日發現細胞自由基壓力和神經退行性疾病如帕金森和 阿爾茨海默癥中導致神經細胞損傷和死亡的錯誤折疊蛋白累積之間機制性聯系。聯系分子就是蛋白質二硫鍵異構酶(PDI)―一種分子伴侶，在細胞壓力存下，與蛋白正確折疊相關。該發現刊登在《自然》雜志上。

    在帕金森和阿爾茨海默癥患者體內，自由基特別是NO的過量表達會通過S-亞硝基化反應抑制PDI生物活性，從而降低PDI神經保護功能。研究資料首次揭示了NO自由基與蛋白錯誤折疊之間的分子聯系。蛋白錯誤折疊目前被認為是所有神經退行性疾病發病的共同通路。神經退行性疾病還包括ALS (Lou Gehrig氏癥)、Huntington舞蹈癥以及其它相關病癥。對PDI的深入研究有可能引發新的診療手段的誕生，用于神經退行性疾病及其它細胞壓力所致異常蛋白累積相關疾病的治療。

    有證據表明，退行性疾病中酶反應機制失活所致的蛋白錯誤折疊與神經細胞中自由基壓力之間存在密切聯系。該研究揭示了在退行性疾病中NO與蛋白錯誤折疊之間鮮為人知的關系，并指出PDI可成為帕金森癥、阿爾茨海默癥以及人類神經退行性疾病等細胞模型中的NO作用靶點。

    蛋白結構決定功能。基因缺陷和暴露于自由基或其它細胞壓力下能夠令蛋白結構發生細微變化，進而導致蛋白錯誤折疊。如果折疊錯誤的蛋白未能及時修復或被清除，這些蛋白將會在細胞中積累并導致細胞機能異常。蛋白折疊途徑和錯誤折疊蛋白降解途徑的缺陷都會引起錯誤折疊蛋白的細胞積累。錯誤蛋白的細胞積累是包括神經退行性疾病在內多種疾病的共同致病機理。正常情況下，為應對細胞壓力所致的錯誤折疊蛋白的積累，機體會提高細胞PDI水平。作為分子伴侶，PDI幫助蛋白正確折疊組裝和重排分子內/間化學鍵以重新折疊形成功能正常的蛋白。研究發現，在神經退行性疾病中ＮＯ自由基水平升高，并通過S-亞硝基化反應破壞PDI，改變PDI蛋白結構，抑制PDI神經保護功能，最終導致神經細胞損傷甚至死亡。這種異常PDI蛋白大量存在于帕金森和阿爾茨海默癥患者體內，表明該異常蛋白是該類疾病潛在的診斷標志和治療靶點。