福善美(Fosamax)是一種含有氮原子的雙膦酸鹽(BPS),其化學成分是(4-氨基-1-羥基亞丁基)雙膦酸單鈉鹽三水化合物,通用名為阿侖膦酸鈉(Alendronate Sodium,ALN),是目前防治骨質疏松癥應用極為廣泛的藥物。美國FDA先后在1996年和2001年批準福善美治療絕經后骨質疏松癥、糖皮質激素性骨質疏松癥和男性骨質疏松癥,該藥在我國也已有十余年的臨床應用歷史。[孟迅吾等,中華內分泌代謝雜志,1998,14(3):295]    ALN的臨床資料主要來自福善美的研究(已有10年絕經后婦女的臨床統計資料)。北美、拉美、歐洲和亞洲一些國家包括我國在內都有不同商品名的同類產品,但一直缺少類似的長期臨床總結資料。    骨質疏松癥是骨強度下降導致骨脆性增加的一種代謝性骨病,目前開發和使用的抗骨質疏松藥物都是以提高骨強度為目的的。臨床骨強度評估指標為骨折率和與骨強度密切相關的骨密度(BMD)、骨轉換狀態和骨構筑等,至于骨的幾何形狀屬藥物不可改變因素,骨的基質成分屬不可測臨床評估指標,因此對ALN的全部臨床評估主要涉及骨折率、BMD、骨轉換狀態、骨結構和安全性等方面。    自2006年9月以來,在中華醫學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會的支持下,近40余位專家曾先后多次就福善美防治骨質疏松癥的臨床應用和進展,結合長期的臨床實踐進行討論,并據此提出共識性意見供臨床實踐參考。循證醫學、規范操作及結合患者的個體特點是臨床使用各類診療指南和共識資料的基本原則。不同來源、不同配制的ALN可能具有某些差異,因此還需要獲得相應的臨床循證醫學證據加以明確。       一、藥代動力學特點    1. 吸收    ALN像所有BPS一樣,由于是P-C-P分子結構,因此腸道吸收率小,生物利用度低。在停止進食后9小時、空腹飲水200 ml條件下于腸道以原型吸收。以靜脈劑量作參考,空腹及標準早餐前2小時分別給予女性和男性口服福善美5~70 mg和10 mg,平均生物利用度分別為0.64%和0.6%[Clin Pharmacokinet 1999,36(5):315]。以靜脈和口服給藥交叉研究結果顯示,腸道吸收的生物利用度在兒童、青年和成人之間無顯著差異,但個體間差異較大,其口服生物利用度變動范圍為0.03%~1.02%,平均為0.68%,提示通用劑量對少數個體可能會出現用量不足或過多現象[J Clin Endocrinol Metab 2005,90(7):4051]。    ALN缺乏人體藥代動力學數據,主要因為它在體液、血漿中的濃度低(<5 ng/ml),沒有合適的檢測方法,因此以1次的給予劑量,應用高效液相(HPLC)螢光標記的ALN檢測法( J Chromatogr 1990,534:139)檢測尿排泄量來估算口服生物利用度。    最近,離子色譜和間接紫外分光法可能會滿足測定復雜的藥物化學衍生物的需要。    食物和二價離子如鈣的存在可降低胃腸道吸收。例如,與白開水(非礦泉水)相比,用黑咖啡和橙汁(無鈣)服藥使口服ALN吸收率降低約60%。此外,將服藥和進食的間隔時間從120分鐘減到30~60分鐘,可使生物利用度下降40%。相反,靜脈給予組織胺H2受體拮抗劑可使胃內pH值從空腹時2.0升至6.0,并可增加ALN的生物利用度2倍[Osteoporos Int 1993,3(Suppl),3:13;Pharmacol Ther 1995,58(3):288]。       2. 分布    ALN在骨組織呈彌漫性分布,而不是集中在少數部位。動物實驗研究表明,靜脈給予大鼠福善美1 mg/kg后,藥物可瞬間分布于軟組織,隨后迅速分布于骨組織,但更多分布在骨轉換的活躍部位,并與骨組織結合,其余的藥物則通過尿排泄[Clin Pharmacokinet 1999,36(5):315]。    人體觀察顯示,口服福善美治療劑量后數小時,約50%藥物保留在骨組織,另50%由尿排出。采用4天內靜脈注射30 mg ALN(7.5 mg/d)法觀察,并連續監測尿液排泄18個月結果顯示,終末最慢清除半衰期約為10年(J Bone Miner Res 1997,12:1700)。    BPS通過與骨骼中磷酸鈣―羥磷灰石的結合而使BPS定位和濃集。在骨重吸收部位,即骨重建的代謝單位暴露的骨礦物質上更易發生這種結合。骨骼血流約占心輸出量的5%,BPS在一次性通過骨組織血流時,大多可與骨結合。動物實驗表明,ALN在骨吸收表面的濃度是骨形成部位表面的8倍,而在羥乙基雙膦酸鹽兩個表面僅相差1~3倍(J Clin Invest 1991,88:2095; Bone 1996,19:281)。    基于組織形態學檢查,估計松質骨占總骨骼的15%~20%,并以每年30%的速度轉換,剩余的為皮質骨,轉換率約為每年3%。據此預測,ALN終末最慢清除半衰期約為10年,與之前的試驗結果相似。利用這些假設和每次給藥有50%的潴留,計算出給藥10年后ALN在骨骼中的總積聚量僅為75 mg。考慮到能與ALN結合的骨骼礦物質總量為2 kg (2×106 mg),因此ALN平均含量僅為百萬分之37.5 mg,積聚量極少。    ALN的分布在骨轉換率較高的部位比較豐富,可影響當前的骨轉換,使骨轉換正常化,因此可作為一種負反饋機制來降低局部攝入,以防局部出現過度積聚。這與其他含氮原子的BPS如唑來膦酸不同,后者不僅結合在激活的骨重建部位,也結合在由襯里細胞覆蓋的靜息骨部位,既影響近期的骨轉換單位,又影響未來的骨轉換單位[Clin Pharmacokinet 1999,36(5):315;Current Medical Research and Opinion 2004,20:1291]。       3. 清除    ALN經口服或靜脈給藥后可被迅速清除。輸注[14C] ALN超過2小時,則6小時后血漿濃度下降95%,12小時后血漿ALN檢測不到,72小時內尿中可發現約50%的藥量,而糞便中沒有或僅有很少量的放射性活性物質。ALN在人體內的終末最慢清除半衰期估計大于10年,提示ALN通過骨轉換、骨代謝從骨骼中釋放[Osteoporos Int 1995,5:1;1993,3(Suppl 3):13;Pharmacol Ther 1995,58(3):288]。    BPS半衰期有三種類型:①反映口服后藥物從血流中的清除情況;②反映BPS從骨骼表面脫離(如破骨細胞釋放或直接從骨骼中離開)并重新釋放入血;③留在原重吸收部位的BPS隨骨骼重新形成而與骨結合,這種BPS和那些附著在靜息表面的BPS可能會以不同的半衰期存在于不同的腔隙中,因此BPS將以不同的速度釋放,這可從給藥后尿中BPS分泌量與時間的函數估算出來(J Bone Miner Res 1997,12:1700)。    BPS經腎小球濾過或分泌過程而隨尿液排出體外。如果在服用ALN 10 mg/d 10年后停藥,預計因重建而從骨骼釋放到血循環中的ALN量與每日口服所產生的量大體一致。臨床試驗表明,停用ALN后導致的骨轉化率持續降低程度比持續使用10 mg/d觀察到的程度更低。ALN 10 mg/d治療5年后再改用安慰劑治療,BMD會逐漸下降,骨轉化率逐漸增加。雖然常規劑量下,ALN不可能出現高水平積聚,但對長期治療仍需持謹慎態度,因為目前還沒有可促使骨骼排泄BPS的方法。       二、藥理作用    雖然ALN確切的作用機制還需要進一步明確,但目前認為藥物對破骨細胞活性的作用是自限性的。       1. 細胞水平    ALN對骨吸收部位破骨細胞的作用更大。ALN一旦與骨結合,即在吸收部位釋放、破壞破骨細胞完整性,如果釋放50%的與骨結合的ALN,皺褶邊界的局部濃度可達0.8 mmol/L。ALN在骨基質溶解時進入破骨細胞而使細胞失活,并破壞破骨細胞的完整性,從而遏制破骨細胞活性。不論體外、體內實驗都可見到破骨細胞骨架,尤其是骨細胞活性降低,重吸收和相關酸性環境減輕又避免了結合ALN的進一步釋放( Curr Med Res Opin 2004,20:1291),但這一釋放并不適用于接受靜脈ALN 0.25 mg/kg(每2周1次,共6個月)的卵巢切除豚鼠,因為這種情況下破骨細胞數目減少。此外,臨床前期資料顯示,BPS如帕米膦酸鹽、羥乙BPS和利噻膦酸鹽也可引起成骨細胞凋亡,因此也不適合靜脈用ALN。    ALN抑制破骨細胞活性與BPS的毒性作用無關。有研究表明,某些雙膦酸鹽如氯甲雙膦酸鹽在骨組織中具有毒性作用,但在體內僅在較大劑量時才會產生毒性作用。抑制骨吸收的有效濃度低于細胞毒性濃度的第四分位數,說明ALN抑制破骨細胞的作用機制可以不包括毒性作用(Sato M et al.J Bone Miner Res 1990, 5:31)       2. 組織水平    降低骨轉換率的機制是減少破骨細胞數量和降低其活性,新生的骨重建單位(BMU)減少,同時每個骨代謝單位內骨吸收深度下降。由于在BMU內新骨形成的功能不受影響,因此BPS有可能使骨量增加,從而改善了全身和局部骨形成和丟失間的負平衡。       3. 分子水平    含氮原子BPS通過甲羥戊酸代謝途徑,抑制破骨細胞發育所需法尼基焦磷酸鹽(farnesy/phophosphate)的合成,結果導致類異戊二烯脂質的形成減少。如法尼焦磷酸等都包括GTP聯結蛋白Ras、Rho、Rac和Rab蛋白質轉錄后甲羥戊酸化所需的物質,它們對細胞有重要功能,如細胞骨架的組合、細胞內信號傳導等,如果缺乏或活性下降,可引起包括破骨細胞在內的多種細胞凋亡。       4. 對成骨細胞的作用    ALN具有防止成骨細胞或骨細胞凋亡的作用。在骨細胞培養時,低濃度ALN可增加成骨細胞的復制、集落形成、礦化結節和骨鈣素的合成。ALN最大抗凋亡作用濃度為10-7~10-8 mmol/L,而最低促破骨細胞凋亡作用濃度為10-4~10-5 mmol/L。    BPS對破骨細胞的作用部分是通過其他細胞,尤其是通過成骨細胞產生某種調節因子來控制破骨細胞的發育和活性。成骨細胞經過BPS處理后可產生一種分子量為3~4 Kda的破骨細胞吸收抑制因子,來抑制破骨細胞活性。BPS可增加成骨作用,也可能增加單個BMU中的骨形成。由于BPS可抑制甲羥戊酸化途徑,因此可能通過成骨蛋白(BMP)-2水平升高來增加骨形成。據此推測,BPS在某種情況下會增加骨的形成(Cancer 2000,88:2961;Bone 2006,39:443)。       三、適應證    1998年SFDA已批準福善美用于絕經后骨質