福善美(Fosamax)是一種含有氮原子的雙膦酸鹽(BPS),其化學成分是(4-氨基-1-羥基亞丁基)雙膦酸單鈉鹽三水化合物,通用名為阿侖膦酸鈉(Alendronate Sodium,ALN),是目前防治骨質(zhì)疏松癥應(yīng)用極為廣泛的藥物。美國FDA先后在1996年和2001年批準福善美治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥和男性骨質(zhì)疏松癥,該藥在我國也已有十余年的臨床應(yīng)用歷史。[孟迅吾等,中華內(nèi)分泌代謝雜志,1998,14(3):295]    ALN的臨床資料主要來自福善美的研究(已有10年絕經(jīng)后婦女的臨床統(tǒng)計資料)。北美、拉美、歐洲和亞洲一些國家包括我國在內(nèi)都有不同商品名的同類產(chǎn)品,但一直缺少類似的長期臨床總結(jié)資料。    骨質(zhì)疏松癥是骨強度下降導(dǎo)致骨脆性增加的一種代謝性骨病,目前開發(fā)和使用的抗骨質(zhì)疏松藥物都是以提高骨強度為目的的。臨床骨強度評估指標為骨折率和與骨強度密切相關(guān)的骨密度(BMD)、骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)和骨構(gòu)筑等,至于骨的幾何形狀屬藥物不可改變因素,骨的基質(zhì)成分屬不可測臨床評估指標,因此對ALN的全部臨床評估主要涉及骨折率、BMD、骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)、骨結(jié)構(gòu)和安全性等方面。    自2006年9月以來,在中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會的支持下,近40余位專家曾先后多次就福善美防治骨質(zhì)疏松癥的臨床應(yīng)用和進展,結(jié)合長期的臨床實踐進行討論,并據(jù)此提出共識性意見供臨床實踐參考。循證醫(yī)學、規(guī)范操作及結(jié)合患者的個體特點是臨床使用各類診療指南和共識資料的基本原則。不同來源、不同配制的ALN可能具有某些差異,因此還需要獲得相應(yīng)的臨床循證醫(yī)學證據(jù)加以明確。       一、藥代動力學特點    1. 吸收    ALN像所有BPS一樣,由于是P-C-P分子結(jié)構(gòu),因此腸道吸收率小,生物利用度低。在停止進食后9小時、空腹飲水200 ml條件下于腸道以原型吸收。以靜脈劑量作參考,空腹及標準早餐前2小時分別給予女性和男性口服福善美5~70 mg和10 mg,平均生物利用度分別為0.64%和0.6%[Clin Pharmacokinet 1999,36(5):315]。以靜脈和口服給藥交叉研究結(jié)果顯示,腸道吸收的生物利用度在兒童、青年和成人之間無顯著差異,但個體間差異較大,其口服生物利用度變動范圍為0.03%~1.02%,平均為0.68%,提示通用劑量對少數(shù)個體可能會出現(xiàn)用量不足或過多現(xiàn)象[J Clin Endocrinol Metab 2005,90(7):4051]。    ALN缺乏人體藥代動力學數(shù)據(jù),主要因為它在體液、血漿中的濃度低(<5 ng/ml),沒有合適的檢測方法,因此以1次的給予劑量,應(yīng)用高效液相(HPLC)螢光標記的ALN檢測法( J Chromatogr 1990,534:139)檢測尿排泄量來估算口服生物利用度。    最近,離子色譜和間接紫外分光法可能會滿足測定復(fù)雜的藥物化學衍生物的需要。    食物和二價離子如鈣的存在可降低胃腸道吸收。例如,與白開水(非礦泉水)相比,用黑咖啡和橙汁(無鈣)服藥使口服ALN吸收率降低約60%。此外,將服藥和進食的間隔時間從120分鐘減到30~60分鐘,可使生物利用度下降40%。相反,靜脈給予組織胺H2受體拮抗劑可使胃內(nèi)pH值從空腹時2.0升至6.0,并可增加ALN的生物利用度2倍[Osteoporos Int 1993,3(Suppl),3:13;Pharmacol Ther 1995,58(3):288]。       2. 分布    ALN在骨組織呈彌漫性分布,而不是集中在少數(shù)部位。動物實驗研究表明,靜脈給予大鼠福善美1 mg/kg后,藥物可瞬間分布于軟組織,隨后迅速分布于骨組織,但更多分布在骨轉(zhuǎn)換的活躍部位,并與骨組織結(jié)合,其余的藥物則通過尿排泄[Clin Pharmacokinet 1999,36(5):315]。    人體觀察顯示,口服福善美治療劑量后數(shù)小時,約50%藥物保留在骨組織,另50%由尿排出。采用4天內(nèi)靜脈注射30 mg ALN(7.5 mg/d)法觀察,并連續(xù)監(jiān)測尿液排泄18個月結(jié)果顯示,終末最慢清除半衰期約為10年(J Bone Miner Res 1997,12:1700)。    BPS通過與骨骼中磷酸鈣―羥磷灰石的結(jié)合而使BPS定位和濃集。在骨重吸收部位,即骨重建的代謝單位暴露的骨礦物質(zhì)上更易發(fā)生這種結(jié)合。骨骼血流約占心輸出量的5%,BPS在一次性通過骨組織血流時,大多可與骨結(jié)合。動物實驗表明,ALN在骨吸收表面的濃度是骨形成部位表面的8倍,而在羥乙基雙膦酸鹽兩個表面僅相差1~3倍(J Clin Invest 1991,88:2095; Bone 1996,19:281)。    基于組織形態(tài)學檢查,估計松質(zhì)骨占總骨骼的15%~20%,并以每年30%的速度轉(zhuǎn)換,剩余的為皮質(zhì)骨,轉(zhuǎn)換率約為每年3%。據(jù)此預(yù)測,ALN終末最慢清除半衰期約為10年,與之前的試驗結(jié)果相似。利用這些假設(shè)和每次給藥有50%的潴留,計算出給藥10年后ALN在骨骼中的總積聚量僅為75 mg。考慮到能與ALN結(jié)合的骨骼礦物質(zhì)總量為2 kg (2×106 mg),因此ALN平均含量僅為百萬分之37.5 mg,積聚量極少。    ALN的分布在骨轉(zhuǎn)換率較高的部位比較豐富,可影響當前的骨轉(zhuǎn)換,使骨轉(zhuǎn)換正常化,因此可作為一種負反饋機制來降低局部攝入,以防局部出現(xiàn)過度積聚。這與其他含氮原子的BPS如唑來膦酸不同,后者不僅結(jié)合在激活的骨重建部位,也結(jié)合在由襯里細胞覆蓋的靜息骨部位,既影響近期的骨轉(zhuǎn)換單位,又影響未來的骨轉(zhuǎn)換單位[Clin Pharmacokinet 1999,36(5):315;Current Medical Research and Opinion 2004,20:1291]。       3. 清除    ALN經(jīng)口服或靜脈給藥后可被迅速清除。輸注[14C] ALN超過2小時,則6小時后血漿濃度下降95%,12小時后血漿ALN檢測不到,72小時內(nèi)尿中可發(fā)現(xiàn)約50%的藥量,而糞便中沒有或僅有很少量的放射性活性物質(zhì)。ALN在人體內(nèi)的終末最慢清除半衰期估計大于10年,提示ALN通過骨轉(zhuǎn)換、骨代謝從骨骼中釋放[Osteoporos Int 1995,5:1;1993,3(Suppl 3):13;Pharmacol Ther 1995,58(3):288]。    BPS半衰期有三種類型:①反映口服后藥物從血流中的清除情況;②反映BPS從骨骼表面脫離(如破骨細胞釋放或直接從骨骼中離開)并重新釋放入血;③留在原重吸收部位的BPS隨骨骼重新形成而與骨結(jié)合,這種BPS和那些附著在靜息表面的BPS可能會以不同的半衰期存在于不同的腔隙中,因此BPS將以不同的速度釋放,這可從給藥后尿中BPS分泌量與時間的函數(shù)估算出來(J Bone Miner Res 1997,12:1700)。    BPS經(jīng)腎小球濾過或分泌過程而隨尿液排出體外。如果在服用ALN 10 mg/d 10年后停藥,預(yù)計因重建而從骨骼釋放到血循環(huán)中的ALN量與每日口服所產(chǎn)生的量大體一致。臨床試驗表明,停用ALN后導(dǎo)致的骨轉(zhuǎn)化率持續(xù)降低程度比持續(xù)使用10 mg/d觀察到的程度更低。ALN 10 mg/d治療5年后再改用安慰劑治療,BMD會逐漸下降,骨轉(zhuǎn)化率逐漸增加。雖然常規(guī)劑量下,ALN不可能出現(xiàn)高水平積聚,但對長期治療仍需持謹慎態(tài)度,因為目前還沒有可促使骨骼排泄BPS的方法。       二、藥理作用    雖然ALN確切的作用機制還需要進一步明確,但目前認為藥物對破骨細胞活性的作用是自限性的。       1. 細胞水平    ALN對骨吸收部位破骨細胞的作用更大。ALN一旦與骨結(jié)合,即在吸收部位釋放、破壞破骨細胞完整性,如果釋放50%的與骨結(jié)合的ALN,皺褶邊界的局部濃度可達0.8 mmol/L。ALN在骨基質(zhì)溶解時進入破骨細胞而使細胞失活,并破壞破骨細胞的完整性,從而遏制破骨細胞活性。不論體外、體內(nèi)實驗都可見到破骨細胞骨架,尤其是骨細胞活性降低,重吸收和相關(guān)酸性環(huán)境減輕又避免了結(jié)合ALN的進一步釋放( Curr Med Res Opin 2004,20:1291),但這一釋放并不適用于接受靜脈ALN 0.25 mg/kg(每2周1次,共6個月)的卵巢切除豚鼠,因為這種情況下破骨細胞數(shù)目減少。此外,臨床前期資料顯示,BPS如帕米膦酸鹽、羥乙BPS和利噻膦酸鹽也可引起成骨細胞凋亡,因此也不適合靜脈用ALN。    ALN抑制破骨細胞活性與BPS的毒性作用無關(guān)。有研究表明,某些雙膦酸鹽如氯甲雙膦酸鹽在骨組織中具有毒性作用,但在體內(nèi)僅在較大劑量時才會產(chǎn)生毒性作用。抑制骨吸收的有效濃度低于細胞毒性濃度的第四分位數(shù),說明ALN抑制破骨細胞的作用機制可以不包括毒性作用(Sato M et al.J Bone Miner Res 1990, 5:31)       2. 組織水平    降低骨轉(zhuǎn)換率的機制是減少破骨細胞數(shù)量和降低其活性,新生的骨重建單位(BMU)減少,同時每個骨代謝單位內(nèi)骨吸收深度下降。由于在BMU內(nèi)新骨形成的功能不受影響,因此BPS有可能使骨量增加,從而改善了全身和局部骨形成和丟失間的負平衡。       3. 分子水平    含氮原子BPS通過甲羥戊酸代謝途徑,抑制破骨細胞發(fā)育所需法尼基焦磷酸鹽(farnesy/phophosphate)的合成,結(jié)果導(dǎo)致類異戊二烯脂質(zhì)的形成減少。如法尼焦磷酸等都包括GTP聯(lián)結(jié)蛋白Ras、Rho、Rac和Rab蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄后甲羥戊酸化所需的物質(zhì),它們對細胞有重要功能,如細胞骨架的組合、細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)等,如果缺乏或活性下降,可引起包括破骨細胞在內(nèi)的多種細胞凋亡。       4. 對成骨細胞的作用    ALN具有防止成骨細胞或骨細胞凋亡的作用。在骨細胞培養(yǎng)時,低濃度ALN可增加成骨細胞的復(fù)制、集落形成、礦化結(jié)節(jié)和骨鈣素的合成。ALN最大抗凋亡作用濃度為10-7~10-8 mmol/L,而最低促破骨細胞凋亡作用濃度為10-4~10-5 mmol/L。    BPS對破骨細胞的作用部分是通過其他細胞,尤其是通過成骨細胞產(chǎn)生某種調(diào)節(jié)因子來控制破骨細胞的發(fā)育和活性。成骨細胞經(jīng)過BPS處理后可產(chǎn)生一種分子量為3~4 Kda的破骨細胞吸收抑制因子,來抑制破骨細胞活性。BPS可增加成骨作用,也可能增加單個BMU中的骨形成。由于BPS可抑制甲羥戊酸化途徑,因此可能通過成骨蛋白(BMP)-2水平升高來增加骨形成。據(jù)此推測,BPS在某種情況下會增加骨的形成(Cancer 2000,88:2961;Bone 2006,39:443)。       三、適應(yīng)證    1998年SFDA已批準福善美用于絕經(jīng)后骨質(zhì)