慢性乙肝治療策略及展望    美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Keeffe教授是2006年美國慢性乙肝治療規(guī)范(簡稱規(guī)范)的主要執(zhí)筆者,他結(jié)合近兩年新的研究數(shù)據(jù),并通過解讀2006年的診治規(guī)范和2007年AASLD慢性乙肝治療指南(簡稱指南),同與會者探討了慢性乙肝的治療時(shí)機(jī)以及治療策略。     

     何時(shí)開始治療    2006年規(guī)范與2007年指南中提出的治療目標(biāo)均為持續(xù)抑制HBV DNA復(fù)制,預(yù)防或延緩肝病進(jìn)展。2006年公布的長達(dá)13年的隨訪研究――REVEAL研究進(jìn)一步證實(shí)了基線HBV DNA與肝病進(jìn)展的相關(guān)性,提出血清HBV DNA≥104 copies/ml可能是慢性乙肝患者發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌的獨(dú)立預(yù)測因素。    關(guān)于開始治療時(shí)機(jī),2006規(guī)范和2007指南均以HBV DNA和ALT升高作為治療起點(diǎn),但2006規(guī)范主張應(yīng)更積極治療。2006規(guī)范推薦,ALT治療起點(diǎn)為>ULN,其中男性ULN為30 U/L,女性為19 U/L;而2007指南繼續(xù)沿用以往ALT>2×ULN的標(biāo)準(zhǔn);HBeAg陰性患者HBV DNA的治療臨界值,2007指南定為105 copies/ml,2006規(guī)范定為104 copies/ml,并強(qiáng)調(diào)核苷類似物應(yīng)長期應(yīng)用。目前首選的治療藥物包括恩替卡韋、阿德福韋、聚乙二醇干擾素α-2a和替比夫定(如果開始治療后24周HBV DNA達(dá)到檢測不到水平)。    對于HBV DNA>104 copies/ml的代償性肝硬化患者,兩個指南均推薦應(yīng)長期治療,首選恩替卡韋或拉米夫定聯(lián)合阿德福韋。     

    何時(shí)停藥    關(guān)于停藥時(shí)機(jī),Keeffe教授指出,對于HBeAg陽性患者,應(yīng)治療至HBeAg消失±血清轉(zhuǎn)換、持續(xù)抑制HBV DNA至低水平或檢測不到水平,出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換后6-12個月停藥的持久應(yīng)答率可達(dá)80%。對于HBeAg陰性患者,應(yīng)長期治療。      何時(shí)改變治療方案    當(dāng)出現(xiàn)應(yīng)答不充分或發(fā)生病毒耐藥時(shí),需要調(diào)整治療方案。    在治療過程中進(jìn)行監(jiān)測是為了確定早期病毒學(xué)應(yīng)答情況。治療12周時(shí)檢測HBV DNA目的是除外初始無應(yīng)答(自基線下降幅度<1 log)。24周時(shí)檢測目的是確定藥物是否足以抑制病毒。最近提出早期病毒學(xué)應(yīng)答可作為預(yù)后好和降低耐藥發(fā)生的預(yù)測指標(biāo),將治療24周病毒學(xué)應(yīng)答分為完全應(yīng)答[HBV DNA陰性(<300 copies/ml)]、部分應(yīng)答(HBV DNA<104 copies/ml)和應(yīng)答不充分(HBV DNA≥104 copies/ml)。當(dāng)出現(xiàn)完全應(yīng)答時(shí),繼續(xù)治療并且監(jiān)測間隔放寬;如為部分應(yīng)答,可維持目前治療并密切監(jiān)測;如應(yīng)答不充分,應(yīng)換藥或加藥,并加大監(jiān)測頻率。   

    耐藥病毒株是在抗病毒藥物的選擇壓力下被選擇出來,當(dāng)病毒被持續(xù)抑制在極低水平時(shí)不會發(fā)生耐藥,即No Replication = No Resistance。因此初始治療選擇強(qiáng)有力的、耐藥發(fā)生危險(xiǎn)低的藥物可最大限度地避免耐藥的發(fā)生。在目前已被批準(zhǔn)治療慢性乙肝的核苷類似物中,恩替卡韋的抗病毒作用最強(qiáng),初始治療耐藥發(fā)生率最低(圖1),提倡優(yōu)先選擇恩替卡韋作為初始治療以預(yù)防耐藥的發(fā)生。   

     在病毒耐藥的發(fā)生時(shí)間順序中,基因型耐藥(耐藥病毒水平低)先于病毒學(xué)突破(病毒水平升高),最后出現(xiàn)生化學(xué)突破(病毒水平最高),因此處理時(shí)機(jī)越早越好。目前被FDA批準(zhǔn)的對耐藥病毒的處理方案為:對拉米夫定耐藥患者,改用恩替卡韋或加用阿德福韋治療;對阿德福韋耐藥患者,加用拉米夫定或替比夫定,如果既往無拉米夫定耐藥,改用或加用恩替卡韋;對恩替卡韋耐藥患者,改用或加用阿德福韋;對替比夫定耐藥患者,加用阿德福韋。