1998年,《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了芬蘭East-West研究結(jié)果。該結(jié)果顯示,在為期7年的隨訪中,確診為糖尿病而未發(fā)生心肌梗死的患者的預(yù)后與已患心肌梗死而無(wú)糖尿病者相當(dāng)1。1999年,美國(guó)心臟學(xué)會(huì)明確提出“糖尿病是心血管疾病”的口號(hào)2。2002年,美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療指南Ⅲ(NCEP-ATPⅢ)中指出,糖尿病患者罹患心血管疾病的危險(xiǎn)是無(wú)糖尿病者的2~4倍。無(wú)心肌梗死病史的糖尿病患者在未來(lái)8~10年發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)高達(dá)20%,約等同于已患心肌梗死者再發(fā)心肌梗死的危險(xiǎn)。而曾發(fā)生心肌梗死的糖尿病患者未來(lái)再發(fā)心肌梗死的危險(xiǎn)超過(guò)40%。  糖尿病與心血管疾病的關(guān)系 　　

    糖尿病是冠心病的等危癥。糖尿病是心血管疾病的高危因素,甚至在糖尿病前期,大血管病變就已開(kāi)始顯著增加,心血管事件則是糖尿病患者的主要死因。研究顯示,70%~80%的糖尿病患者死于心血管疾病4。 　　

    糖尿病患者往往具有心血管疾病的多重危險(xiǎn)因素,血壓、血脂和血糖異常導(dǎo)致心血管疾病的病理學(xué)改變,使心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。無(wú)論膽固醇水平如何,與無(wú)糖尿病者相比,糖尿病患者的心臟病死亡率增加3~5倍,高血壓患病率和高血壓相關(guān)心血管病患病率也顯著增加5。近年來(lái),心血管疾病和糖尿病之間的密切關(guān)系得到了越來(lái)越廣泛的重視。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),糖尿病與心血管病變具有同樣的病理基礎(chǔ),即過(guò)度氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的亞急性、非感染性炎癥反應(yīng)。這一過(guò)程發(fā)生在胰腺β細(xì)胞,可引起胰島素分泌異常,發(fā)生在肌肉和脂肪組織,則引起胰島素抵抗,發(fā)生在血管內(nèi)皮細(xì)胞,則激活動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程,增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。 　　

    在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中,高血糖的作用不容忽視。高血糖,尤其是餐后高血糖通過(guò)各種途徑加重氧化應(yīng)激,促進(jìn)內(nèi)皮功能損害,使動(dòng)脈內(nèi)膜增厚,從而加重動(dòng)脈粥樣硬化,增加心血管事件。對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō),由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化所致的心肌缺血常無(wú)癥狀或癥狀不典型,因此,在缺血癥狀出現(xiàn)和治療前,就已存在多血管粥樣硬化,而各種類(lèi)型冠心病的延誤診斷無(wú)疑又使許多糖尿病患者的預(yù)后更差。同時(shí),高血糖還可增加嚴(yán)重頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生,而頸動(dòng)脈血栓很可能對(duì)糖尿病患者的大腦造成不可逆損害,增加卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。如何降低糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)已成為糖尿病治療的關(guān)鍵所在。 

    控制血糖可降低心血管風(fēng)險(xiǎn)嗎? 　　目前已有研究發(fā)現(xiàn),控制血糖能減緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展,降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 　　

    1993年發(fā)表的著名的DCCT研究(糖尿病控制與并發(fā)癥研究)是關(guān)于1型糖尿病控制的大型多中心研究。該研究為期10年,6000多例糖尿病患者被隨機(jī)分配接受常規(guī)治療或強(qiáng)化治療。結(jié)果顯示,良好的血糖控制明顯減少并發(fā)癥,尤其是微血管并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn)6。2005年公布的DCCT-EDIC研究結(jié)果也證實(shí),強(qiáng)化血糖控制對(duì)降低1型糖尿病患者的心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有長(zhǎng)期益處7。  1995年發(fā)表的DIGAMI1研究中,620例合并急性心肌梗死的糖尿病患者被隨機(jī)分成2組,1組給予胰島素治療,另1組給予常規(guī)降糖處理。結(jié)果顯示,前者1年后死亡率顯著降低。研究者認(rèn)為,胰島素強(qiáng)化治療可改善合并急性心肌梗死糖尿病患者的長(zhǎng)期預(yù)后8。但隨后的DIGAMI2研究卻未能證明此假設(shè)。DIGAMI2研究納入1253例2型糖尿病患者,他們被隨機(jī)分為3組,第1組接受短期胰島素-葡萄糖輸注+長(zhǎng)期胰島素治療;第2組接受短期胰島素-葡萄糖輸注后,常規(guī)降血糖治療;第3組按常規(guī)方案治療。研究結(jié)果顯示,提高合并心肌梗死2型糖尿病患者生存率的關(guān)鍵,不在于如何給予胰島素,而在于血糖水平是否下降9。 　　

    餐后血糖升高加重動(dòng)脈粥樣硬化,導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)增加已在眾多臨床研究中得到證實(shí)。2002年6月,第一項(xiàng)針對(duì)餐后血糖與2型糖尿病發(fā)病危險(xiǎn)的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)――STOP-NIDDM研究結(jié)果在LANCET上發(fā)表。結(jié)果顯示,服用阿卡波糖(拜唐蘋(píng))3年,可使糖耐量異常(IGT)人群2型糖尿病(兩次口服葡萄糖耐量試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低36.1%,校正性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)等因素后,阿卡波糖仍有效10。1年之后,《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》(JAMA)上又發(fā)表了STOP-NIDDM研究中有關(guān)餐后血糖和心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果。結(jié)果顯示,服用拜唐蘋(píng)3年,可使IGT人群發(fā)生任一心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低49%,高血壓風(fēng)險(xiǎn)降低34%,心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低91%(兩組的事件數(shù)均較少)11。這是目前唯一一項(xiàng)提示降糖藥物降低IGT人群心血管風(fēng)險(xiǎn)的研究。2004年,STROKE雜志發(fā)表STOP -NIDDM研究的另一亞組分析結(jié)果。結(jié)果顯示,在糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化的高風(fēng)險(xiǎn)人群――IGT人群中,阿卡波糖可延緩頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的進(jìn)展12。STOP-NIDDM研究結(jié)果證實(shí),阿卡波糖降低餐后血糖,減緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展,降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此,阿卡波糖是全球唯一獲得批準(zhǔn)IGT適應(yīng)證的降糖藥物。 　　阿卡波糖對(duì)2型糖尿病人群是否同樣具有類(lèi)似的心血管益處呢?Hanefeld等對(duì)7項(xiàng)阿卡波糖干預(yù)研究進(jìn)行了回顧性薈萃分析――MeRIA研究。其中每項(xiàng)研究至少納入50例2型糖尿病患者,最短治療時(shí)間為336天。與STOP-NIDDM研究結(jié)果一致的是,MeRIA研究將心肌梗死、新發(fā)心絞痛、血管重建手術(shù)、心血管死亡、充血性心力衰竭、腦卒中或腦血管病變和外周血管病變作為大血管病變指標(biāo)。研究結(jié)果顯示:對(duì)于2型糖尿病人群,服用阿卡波糖可使心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低68%,任一心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低41%。尤其是阿卡波糖在降低2型糖尿病患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí),還降低糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯水平和收縮壓13。阿卡波糖成為被證明在IGT和2型糖尿病人群中均具有心血管益處的降糖藥物。 　　

    2005年公布的PROactive研究旨在驗(yàn)證新型口服降糖藥噻唑烷二酮類(lèi)藥物對(duì)2型糖尿病患者大血管并發(fā)癥方面的效果。該研究納入5238例2型糖尿病患者,他們?cè)诮邮茉委煼桨?降糖、控制飲食、調(diào)脂及抗血栓等治療)的基礎(chǔ)上,被隨機(jī)分配加用安慰劑或吡格列酮。結(jié)果顯示,與安慰劑相比,吡格列酮可使有高危大血管病的2型糖尿病患者的代謝、血壓等指標(biāo)進(jìn)一步改善,減少所有原因死亡、非致死性心肌梗死和卒中的發(fā)生。但安全性分析顯示,吡格列酮增加心力衰竭和水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)14。 　　

    以上各研究結(jié)果證實(shí),控制血糖可以降低心血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是否控制血糖就一定能降低心血管風(fēng)險(xiǎn)呢?是否所有控制血糖的藥物均可降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呢?  血糖并非越低越好 　　一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消一生血糖維持在正常范圍所帶來(lái)的益處。 　　

    2004年刊登在Eur J Cardiovasc Prev Rehabil的一項(xiàng)研究對(duì)14670例不同血糖水平的冠心病患者進(jìn)行為期8年的隨訪,結(jié)果發(fā)現(xiàn)低血糖是冠心病患者全因死亡率和癌癥死亡率增加的重要因素15。而另一項(xiàng)研究對(duì)低血糖、正常血糖和高血糖患者進(jìn)行72小時(shí)血糖監(jiān)測(cè)和心臟Holter監(jiān)測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn)低血糖(尤其是血糖明顯波動(dòng))與心臟缺血顯著相關(guān)16。還有一項(xiàng)在急性冠脈綜合征患者中進(jìn)行的調(diào)查也發(fā)現(xiàn),入院時(shí)的高血糖與住院治療過(guò)程中出現(xiàn)的低血糖,均與2年后全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)17。由此可見(jiàn),低血糖的危害并不低于高血糖的危害,同樣會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。 

    并非所有控制血糖的藥物都能降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，不同降糖藥作用的機(jī)制和途徑不同,對(duì)心血管事件的影響也各異。 　　

    磺脲類(lèi) 自從人們發(fā)現(xiàn)磺脲類(lèi)藥物可抑制心肌缺血預(yù)適應(yīng)后,磺脲類(lèi)藥物在合并冠心病的2型糖尿病患者中應(yīng)用的安全性就受到質(zhì)疑。1970年,美國(guó)大學(xué)組糖尿病計(jì)劃(UGDP)公布了為期8年的前瞻性、隨機(jī)研究結(jié)果,顯示接受甲苯磺丁脲治療的2型糖尿病患者的心血管死亡率比安慰劑組顯著增加(14.7%對(duì)10.2%,P=0.005)18。 　　

    噻唑烷二酮類(lèi) 這種新型降糖藥可改善胰島素抵抗,延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,但是否具有心血管益處目前仍有爭(zhēng)議。盡管PROactive研究顯示吡格列酮可降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但此結(jié)果僅在次要終點(diǎn)發(fā)生率上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而主要終點(diǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并且,安全性分析顯示,吡格列酮增加心力衰竭和水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),這對(duì)于大多合并心血管病的糖尿病患者而言是不利的。2005年,Nissen等的研究發(fā)現(xiàn),另一種噻唑烷二酮類(lèi)藥物過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α/γ雙重激動(dòng)劑――莫格他唑(muraglitazar)可增加主要心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和死亡率19。DREAM研究和ADOPT研究雖然證實(shí)羅格列酮并未增加心血管風(fēng)險(xiǎn),但也沒(méi)有降低心血管事件。而2007年5月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》中,Nissen對(duì)42項(xiàng)關(guān)于羅格列酮的隨機(jī)臨床對(duì)照研究(包括DREAM研究和ADOPT研究)進(jìn)行薈萃分析,結(jié)果顯示羅格列酮使心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加43%,心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加63%。盡管RECORD中期結(jié)果顯示羅格列酮增加心血管風(fēng)險(xiǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但充血性心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)顯著增加20。2007年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)(ESC/EASD)指南明確指出,心力衰竭和其他心血管疾病患者慎用羅格列酮,心功能NYHA Ⅲ、Ⅳ級(jí)心衰患者禁用羅格列酮21,22。 

    雙胍類(lèi) 雖然該類(lèi)藥物已在UKPDS研究中被證實(shí)對(duì)肥胖的糖尿病患者具心血管益處23,但是對(duì)于其他人群是否具有心血管益處目前還不清楚。乳酸酸中毒是二甲雙胍的嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)于嚴(yán)重心血管疾病、心力衰竭患者,因缺氧可能導(dǎo)致體內(nèi)無(wú)氧酵解增強(qiáng),使乳酸增多,故應(yīng)用二甲雙胍時(shí)易導(dǎo)致嚴(yán)重的乳酸酸中毒。因此,2007年ADA和ESC/EASD指南指出,嚴(yán)重心肺疾病患者慎用二甲雙胍,心力衰竭患者禁用二甲雙胍。 

    綜上所述,控制血糖能降低糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn),但更重要的是,同時(shí)積極嚴(yán)格控制高血壓和高膽固醇,注意多重危險(xiǎn)因素的綜合控制。在治療糖尿病的過(guò)程中,一方面堅(jiān)持血糖達(dá)標(biāo),一方面要選擇適當(dāng)?shù)慕堤撬幬?才能安全有效控制血糖,降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。