1998年,《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了芬蘭East-West研究結(jié)果。該結(jié)果顯示,在為期7年的隨訪中,確診為糖尿病而未發(fā)生心肌梗死的患者的預后與已患心肌梗死而無糖尿病者相當1。1999年,美國心臟學會明確提出“糖尿病是心血管疾病”的口號2。2002年,美國國家膽固醇教育計劃成人治療指南Ⅲ(NCEP-ATPⅢ)中指出,糖尿病患者罹患心血管疾病的危險是無糖尿病者的2~4倍。無心肌梗死病史的糖尿病患者在未來8~10年發(fā)生心肌梗死的危險高達20%,約等同于已患心肌梗死者再發(fā)心肌梗死的危險。而曾發(fā)生心肌梗死的糖尿病患者未來再發(fā)心肌梗死的危險超過40%。  糖尿病與心血管疾病的關(guān)系 　　

    糖尿病是冠心病的等危癥。糖尿病是心血管疾病的高危因素,甚至在糖尿病前期,大血管病變就已開始顯著增加,心血管事件則是糖尿病患者的主要死因。研究顯示,70%~80%的糖尿病患者死于心血管疾病4。 　　

    糖尿病患者往往具有心血管疾病的多重危險因素,血壓、血脂和血糖異常導致心血管疾病的病理學改變,使心血管疾病風險增加。無論膽固醇水平如何,與無糖尿病者相比,糖尿病患者的心臟病死亡率增加3~5倍,高血壓患病率和高血壓相關(guān)心血管病患病率也顯著增加5。近年來,心血管疾病和糖尿病之間的密切關(guān)系得到了越來越廣泛的重視?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),糖尿病與心血管病變具有同樣的病理基礎(chǔ),即過度氧化應(yīng)激所導致的亞急性、非感染性炎癥反應(yīng)。這一過程發(fā)生在胰腺β細胞,可引起胰島素分泌異常,發(fā)生在肌肉和脂肪組織,則引起胰島素抵抗,發(fā)生在血管內(nèi)皮細胞,則激活動脈粥樣硬化進程,增加心血管風險。 　　

    在動脈粥樣硬化進程中,高血糖的作用不容忽視。高血糖,尤其是餐后高血糖通過各種途徑加重氧化應(yīng)激,促進內(nèi)皮功能損害,使動脈內(nèi)膜增厚,從而加重動脈粥樣硬化,增加心血管事件。對于糖尿病患者來說,由于冠狀動脈粥樣硬化所致的心肌缺血常無癥狀或癥狀不典型,因此,在缺血癥狀出現(xiàn)和治療前,就已存在多血管粥樣硬化,而各種類型冠心病的延誤診斷無疑又使許多糖尿病患者的預后更差。同時,高血糖還可增加嚴重頸動脈粥樣硬化的發(fā)生,而頸動脈血栓很可能對糖尿病患者的大腦造成不可逆損害,增加卒中發(fā)生風險。如何降低糖尿病患者的心血管風險已成為糖尿病治療的關(guān)鍵所在。 

    控制血糖可降低心血管風險嗎? 　　目前已有研究發(fā)現(xiàn),控制血糖能減緩動脈粥樣硬化的發(fā)展,降低心血管事件發(fā)生風險。 　　

    1993年發(fā)表的著名的DCCT研究(糖尿病控制與并發(fā)癥研究)是關(guān)于1型糖尿病控制的大型多中心研究。該研究為期10年,6000多例糖尿病患者被隨機分配接受常規(guī)治療或強化治療。結(jié)果顯示,良好的血糖控制明顯減少并發(fā)癥,尤其是微血管并發(fā)癥的發(fā)生危險6。2005年公布的DCCT-EDIC研究結(jié)果也證實,強化血糖控制對降低1型糖尿病患者的心血管事件發(fā)生風險有長期益處7。  1995年發(fā)表的DIGAMI1研究中,620例合并急性心肌梗死的糖尿病患者被隨機分成2組,1組給予胰島素治療,另1組給予常規(guī)降糖處理。結(jié)果顯示,前者1年后死亡率顯著降低。研究者認為,胰島素強化治療可改善合并急性心肌梗死糖尿病患者的長期預后8。但隨后的DIGAMI2研究卻未能證明此假設(shè)。DIGAMI2研究納入1253例2型糖尿病患者,他們被隨機分為3組,第1組接受短期胰島素-葡萄糖輸注+長期胰島素治療;第2組接受短期胰島素-葡萄糖輸注后,常規(guī)降血糖治療;第3組按常規(guī)方案治療。研究結(jié)果顯示,提高合并心肌梗死2型糖尿病患者生存率的關(guān)鍵,不在于如何給予胰島素,而在于血糖水平是否下降9。 　　

    餐后血糖升高加重動脈粥樣硬化,導致心血管風險增加已在眾多臨床研究中得到證實。2002年6月,第一項針對餐后血糖與2型糖尿病發(fā)病危險的隨機、雙盲、對照國際多中心臨床試驗――STOP-NIDDM研究結(jié)果在LANCET上發(fā)表。結(jié)果顯示,服用阿卡波糖(拜唐蘋)3年,可使糖耐量異常(IGT)人群2型糖尿病(兩次口服葡萄糖耐量試驗結(jié)果陽性)的發(fā)病風險降低36.1%,校正性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)等因素后,阿卡波糖仍有效10。1年之后,《美國醫(yī)學會雜志》(JAMA)上又發(fā)表了STOP-NIDDM研究中有關(guān)餐后血糖和心血管事件發(fā)生風險的研究結(jié)果。結(jié)果顯示,服用拜唐蘋3年,可使IGT人群發(fā)生任一心血管事件的風險降低49%,高血壓風險降低34%,心肌梗死風險降低91%(兩組的事件數(shù)均較少)11。這是目前唯一一項提示降糖藥物降低IGT人群心血管風險的研究。2004年,STROKE雜志發(fā)表STOP -NIDDM研究的另一亞組分析結(jié)果。結(jié)果顯示,在糖尿病和動脈粥樣硬化的高風險人群――IGT人群中,阿卡波糖可延緩頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的進展12。STOP-NIDDM研究結(jié)果證實,阿卡波糖降低餐后血糖,減緩動脈粥樣硬化的進展,降低心血管事件發(fā)生風險。因此,阿卡波糖是全球唯一獲得批準IGT適應(yīng)證的降糖藥物。 　　阿卡波糖對2型糖尿病人群是否同樣具有類似的心血管益處呢?Hanefeld等對7項阿卡波糖干預研究進行了回顧性薈萃分析――MeRIA研究。其中每項研究至少納入50例2型糖尿病患者,最短治療時間為336天。與STOP-NIDDM研究結(jié)果一致的是,MeRIA研究將心肌梗死、新發(fā)心絞痛、血管重建手術(shù)、心血管死亡、充血性心力衰竭、腦卒中或腦血管病變和外周血管病變作為大血管病變指標。研究結(jié)果顯示:對于2型糖尿病人群,服用阿卡波糖可使心肌梗死發(fā)生風險降低68%,任一心血管事件發(fā)生風險降低41%。尤其是阿卡波糖在降低2型糖尿病患者心血管事件發(fā)生風險的同時,還降低糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯水平和收縮壓13。阿卡波糖成為被證明在IGT和2型糖尿病人群中均具有心血管益處的降糖藥物。 　　

    2005年公布的PROactive研究旨在驗證新型口服降糖藥噻唑烷二酮類藥物對2型糖尿病患者大血管并發(fā)癥方面的效果。該研究納入5238例2型糖尿病患者,他們在接受原治療方案(降糖、控制飲食、調(diào)脂及抗血栓等治療)的基礎(chǔ)上,被隨機分配加用安慰劑或吡格列酮。結(jié)果顯示,與安慰劑相比,吡格列酮可使有高危大血管病的2型糖尿病患者的代謝、血壓等指標進一步改善,減少所有原因死亡、非致死性心肌梗死和卒中的發(fā)生。但安全性分析顯示,吡格列酮增加心力衰竭和水腫的發(fā)生風險14。 　　

    以上各研究結(jié)果證實,控制血糖可以降低心血管病發(fā)生風險。但是否控制血糖就一定能降低心血管風險呢?是否所有控制血糖的藥物均可降低心血管事件的發(fā)生風險呢?  血糖并非越低越好 　　一次嚴重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心血管事件可能會抵消一生血糖維持在正常范圍所帶來的益處。 　　

    2004年刊登在Eur J Cardiovasc Prev Rehabil的一項研究對14670例不同血糖水平的冠心病患者進行為期8年的隨訪,結(jié)果發(fā)現(xiàn)低血糖是冠心病患者全因死亡率和癌癥死亡率增加的重要因素15。而另一項研究對低血糖、正常血糖和高血糖患者進行72小時血糖監(jiān)測和心臟Holter監(jiān)測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)低血糖(尤其是血糖明顯波動)與心臟缺血顯著相關(guān)16。還有一項在急性冠脈綜合征患者中進行的調(diào)查也發(fā)現(xiàn),入院時的高血糖與住院治療過程中出現(xiàn)的低血糖,均與2年后全因死亡風險增加獨立相關(guān)17。由此可見,低血糖的危害并不低于高血糖的危害,同樣會導致嚴重心血管事件發(fā)生風險增加。 

    并非所有控制血糖的藥物都能降低心血管事件風險，不同降糖藥作用的機制和途徑不同,對心血管事件的影響也各異。 　　

    磺脲類 自從人們發(fā)現(xiàn)磺脲類藥物可抑制心肌缺血預適應(yīng)后,磺脲類藥物在合并冠心病的2型糖尿病患者中應(yīng)用的安全性就受到質(zhì)疑。1970年,美國大學組糖尿病計劃(UGDP)公布了為期8年的前瞻性、隨機研究結(jié)果,顯示接受甲苯磺丁脲治療的2型糖尿病患者的心血管死亡率比安慰劑組顯著增加(14.7%對10.2%,P=0.005)18。 　　

    噻唑烷二酮類 這種新型降糖藥可改善胰島素抵抗,延緩動脈粥樣硬化進展,但是否具有心血管益處目前仍有爭議。盡管PROactive研究顯示吡格列酮可降低心血管事件發(fā)生風險,但此結(jié)果僅在次要終點發(fā)生率上有統(tǒng)計學意義,而主要終點無統(tǒng)計學意義。并且,安全性分析顯示,吡格列酮增加心力衰竭和水腫的發(fā)生風險,這對于大多合并心血管病的糖尿病患者而言是不利的。2005年,Nissen等的研究發(fā)現(xiàn),另一種噻唑烷二酮類藥物過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α/γ雙重激動劑――莫格他唑(muraglitazar)可增加主要心血管事件發(fā)生風險和死亡率19。DREAM研究和ADOPT研究雖然證實羅格列酮并未增加心血管風險,但也沒有降低心血管事件。而2007年5月《新英格蘭醫(yī)學雜志》中,Nissen對42項關(guān)于羅格列酮的隨機臨床對照研究(包括DREAM研究和ADOPT研究)進行薈萃分析,結(jié)果顯示羅格列酮使心肌梗死發(fā)生風險增加43%,心血管死亡風險增加63%。盡管RECORD中期結(jié)果顯示羅格列酮增加心血管風險無統(tǒng)計學差異,但充血性心力衰竭風險顯著增加20。2007年美國糖尿病學會(ADA)和歐洲心臟病學會/歐洲糖尿病研究學會(ESC/EASD)指南明確指出,心力衰竭和其他心血管疾病患者慎用羅格列酮,心功能NYHA Ⅲ、Ⅳ級心衰患者禁用羅格列酮21,22。 

    雙胍類 雖然該類藥物已在UKPDS研究中被證實對肥胖的糖尿病患者具心血管益處23,但是對于其他人群是否具有心血管益處目前還不清楚。乳酸酸中毒是二甲雙胍的嚴重不良反應(yīng)。對于嚴重心血管疾病、心力衰竭患者,因缺氧可能導致體內(nèi)無氧酵解增強,使乳酸增多,故應(yīng)用二甲雙胍時易導致嚴重的乳酸酸中毒。因此,2007年ADA和ESC/EASD指南指出,嚴重心肺疾病患者慎用二甲雙胍,心力衰竭患者禁用二甲雙胍。 

    綜上所述,控制血糖能降低糖尿病患者的心血管風險,但更重要的是,同時積極嚴格控制高血壓和高膽固醇,注意多重危險因素的綜合控制。在治療糖尿病的過程中,一方面堅持血糖達標,一方面要選擇適當?shù)慕堤撬幬?才能安全有效控制血糖,降低心血管事件發(fā)生風險。