冠心病是一類由冠狀動脈器質性狹窄或阻塞引起的心肌缺血、缺氧(心絞痛)甚至壞死(心肌梗塞)的心臟病。近年來冠心病的治療方法進展迅速,2006年發表在N Engl J Med上的一項流行病學統計資料表明,冠心病是我國人群因血管性疾病致死的第三大疾病,僅次于腦血管疾病和慢性肺心病。長效鈣離子拮抗劑(CCB)已經成為冠心病伴高血壓患者的重要治療藥物,那么其對于冠心病患者的臨床預后究竟有何影響? 長效CCB在冠心病治療領域的里程碑研究――ACTION試驗證實,長效CCB可為冠心病穩定型心絞痛患者帶來臨床益處   

    CCB治療高血壓的卓越療效早已為臨床醫師所熟知,但在2004年ACTION試驗結果公布之前,心血管專家對CCB能否改善冠心病預后這一問題尚不明確。早在上世紀90年代,已有多項研究顯示,CCB能改善心絞痛發作的臨床癥狀,延緩動脈壁鈣化進展,減少冠狀動脈粥樣硬化新發病灶的數量。但直至ACTION試驗前,尚無確切的臨床證據表明,長效CCB能夠為冠心病患者帶來確切的臨床益處。   

    ACTION研究是首個在有癥狀的穩定型心絞痛患者中進行的隨機雙盲安慰劑對照研究。研究結果表明,硝苯地平控釋片(拜新同)不會增加冠心病患者的全因死亡率和致殘性卒中及心肌梗死發生率(P=0.86),并可進一步使心血管事件發生率降低11%。對具有較高心血管危險且合并高血壓的穩定型心絞痛患者,硝苯地平控釋片可使一級終點事件(包括全因死亡、心肌梗死、頑固性心絞痛、新發心衰、致殘性腦卒中及外周血管重建術)的發生率顯著降低達13%(RR=0.87,P=0.015)。ACTION研究表明,硝苯地平控釋片治療穩定型心絞痛時不僅可緩解癥狀,還能為患者帶來進一步臨床益處,其結果無疑提升了長效CCB類藥物在冠心病治療中的地位。以硝苯地平控釋片為代表的長效CCB對冠心病穩定型心絞痛治療的安全性和有效性不容置疑。     

    長效CCB對冠心病患者心肌梗死發生率的影響    目前在CCB治療冠心病的臨床研究中,有3項安慰劑對照試驗報告了二氫吡啶類CCB對心肌梗死事件的影響:ACTION(穩定型心絞痛患者,n=7665,硝苯地平控釋片)、PREVENT(早期冠脈粥樣硬化患者,n=825,氨氯地平)、CAMELOT(血壓正常的穩定型心絞痛患者,n=1318,氨氯地平)。此三項臨床研究結果均表明CCB對冠心病和心梗事件的發生率沒有影響(表1),長期使用安全性較好。   

    世界心臟聯盟(WHF)主席Poole-Wilson教授指出,在20世紀90年代,曾有許多關于短效CCB安全性的爭論,有專家根據短效制劑的統計學數據分析認為,CCB類藥物均會使心梗、胃腸道出血及腫瘤的發病危險增加。但ACTION試驗證實,長效CCB硝苯地平控釋片不會使心梗、胃腸道出血和自殺的發生危險增加。穩定型心絞痛患者對硝苯地平控釋片具有良好的耐受性,在其他CCB的冠心病研究中,結果也是如此,充分證實了長效CCB對于冠心病患者的安全性。     

    長效CCB對冠心病患者新發心衰發生率的影響    分析二氫吡啶類CCB現有的臨床證據可知,雖然這類藥物能夠有效降低血壓并顯著減少高血壓患者的心腦血管事件,但它們似乎對減少左室收縮功能異常患者新發心衰無益。心衰是心血管疾病終末期的常見并發癥,因此能否有效的防治心衰對冠心病患者的預后尤為重要。   

    在眾多CCB二級預防研究中,ACTION這項多中心隨機安慰劑對照雙盲的國際臨床研究結果值得關注,其結果顯示,硝苯地平控釋片組患者的新發心衰發生率顯著降低了29%(HR=0.71,P=0.015)(圖 1)。接受硝苯地平控釋片治療與基線時年紀較輕、無心衰史等一起,成為降低冠心病患者的新發心衰的獨立預測因素(HR=0.74,P=0.03),這一作用在伴有高血壓的冠心病患者中尤為顯著(心衰發生率降低達38%,P<0.01)。    到目前為止,尚未有其他CCB類藥物有類似降低心衰發生率的報告,因此ACTION試驗中,硝苯地平控釋片(拜新同)減少新發心衰發生率的結果顯得與眾不同。當然長效CCB對于心衰的影響還需更多試驗進行觀測。     

    長效CCB對冠心病患者卒中發生率的影響    卒中是人類致殘的首要原因,全球每年有1.5億人發生卒中,高血壓是其最主要的危險因素。CCB對于減少卒中發生獨具優勢。美國高血壓預防、檢測、評估和治療的全國聯合委員會發表在在第7次報告(JNC 7)上的指南推薦,二氫吡啶類CCB應作為單純收縮期高血壓患者的一線用藥(尤其是在降低卒中發生率方面)。    美國哥倫比亞大學Bangalore教授指出,ACTION研究首次證實,穩定型心絞痛患者長期服用CCB治療可顯著降低卒中發生率。在ACTION研究的所有入選人群中,硝苯地平控釋片可使任何類型卒中或TIA的發生率顯著降低28%(P=0. 00063),致殘性卒中發生率降低22%(P=0.10)。合并高血壓的冠心病患者獲益更為明顯,這部分人群任何卒中或TIA發生率均顯著降低28%(P=0.0056),致殘性卒中發生率降低33%(P= 0.029)。    但回顧其他CCB類藥物治療冠心病的研究后,并沒有看到參試患者卒中發生率有所降低。在CAMELOT研究中,與安慰劑相比,盡管長效CCB氨氯地平有降低冠心病患者發生卒中和TIA的趨勢,但并無統計學意義(P=0.15)。INVEST研究中給予冠心病伴高血壓患者應用CCB類藥物維拉帕米緩釋劑同樣不能顯著降低非致命性卒中的發生率(P=0.33)。因此,硝苯地平控釋片是首個被證實能夠顯著降低冠心病患者卒中發生率的CCB類藥物。     

    長效CCB對動脈粥樣硬化療效確切    作為動脈粥樣硬化早期病變的指標,頸動脈內膜中層厚度(IMT)可反映動脈粥樣硬化的程度,隨著IMT的增厚,心肌梗死和卒中等心腦血管疾病的發病危險逐漸增高。   

    2005年在Hypertension雜志上公布結果的JMIC-B研究是一項觀察降壓藥物對冠心病伴高血壓患者冠狀動脈最小腔徑變化影響的研究,研究采用定量冠脈造影的方法,比較長效硝苯地平和血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)對抗動脈粥樣硬化進展的療效。研究結果表明,經過3年的治療,硝苯地平控釋片和ACEI組冠脈最小直徑的變化分別為0.02±0.27 mm和-0.12±0.27 mm(P=0.002)。JMIC-B研究再次在冠心病治療領域驗證了硝苯地平控釋片治療動脈粥樣硬化的卓越療效,這種特性在長期用藥過程中可使高血壓和冠心病患者的臨床心血管事件發生有所減少,從而給他們帶來益處。     

    對硝苯地平控釋片在冠心病穩定型心絞痛患者中臨床獨特優勢的深入分析    日本著名血管細胞生物學家Yamagishi認為,硝苯地平是一種具有獨特心血管優勢的二氫吡啶類CCB,BPLTT研究等循證醫學證據均表明,現常用的降壓藥物均能降低因高血壓所致的主要心血管事件等危險。盡管多數心血管病專家認為,這些心血管預后益處幾乎都可用降壓幅度來解釋,但在降低心血管事件方面,不同治療方案之間或許存在差異。    在基礎研究領域,愈來愈多的證據顯示,腫瘤壞死因子α(TNF-α)引起的氧化應激反應可能是促進心力衰竭發病的一個重要因素。而最近有研究發現,硝苯地平通過阻斷NADPH氧化及活性氧簇(ROS)的生成,抑制TNF-α所致的內皮細胞凋亡。這提示,在ACTION試驗中,硝苯地平對心衰患者的療效可能(至少是部分)與其上述作用有關。這可能說明,在減少新發心衰方面,硝苯地平具有獨特的,或者說優于其他二氫吡啶類CCB的優勢。   

    高科技控釋技術的應用與經典的硝苯地平藥物完美結合,為高血壓和冠心病患者帶來一個全新而獨特的治療藥物。硝苯地平控釋片不僅具有良好的降壓療效,而且因為高科技控釋技術的應用,使其擁有較高的谷/峰比值,降壓非常平穩。事實證明,硝苯地平控釋片在冠心病治療領域也具有良好的安全性和有效性,并且能夠為冠心病患者帶來降低卒中發生率和新發心力衰竭危險的臨床益處,更充分的發揮了硝苯地平本身獨特的內皮保護機制,在冠心病穩定型心絞痛的治療領域展現出蓬勃的活力。