胰島素抵抗(IR)不僅是糖尿病的病因之一,也是高血壓、血脂異常及動脈粥樣硬化的共同危險因素。脂肪細(xì)胞因子表達(dá)增強(qiáng)或減弱,可從不同層次影響胰島素效應(yīng),促進(jìn)IR發(fā)生。與眼病關(guān)系密切的血漿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)新近發(fā)現(xiàn)在脂肪中也有表達(dá)和分泌,是新型脂肪因子,可能與胰島素抵抗相關(guān)。

    提要 　　★ RBP4與IR相關(guān)的多項指標(biāo)關(guān)系密切,可能是一項新型代謝綜合征血清標(biāo)志物　　★ RBP4與IR之間孰因孰果,仍待深入研究 　★ RBP4的發(fā)現(xiàn),推動了肥胖、IR、脂肪細(xì)胞因子、炎癥及代謝綜合征的研究 　★ 對RBP4的深入研究有可能為降糖藥物開發(fā)提供新熱點(diǎn) 

    RBP4 舊貌 　　RBP是在體內(nèi)負(fù)責(zé)結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)維生素A(VitA)視黃醇類活性代謝物的一類蛋白質(zhì),主要包括血漿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、胞內(nèi)視黃醇結(jié)合蛋白(CRBP)、胞內(nèi)視黃酸結(jié)合蛋白(CRABP)、胞內(nèi)視黃醛結(jié)合蛋白(CRALBP)和光受體視黃醇類結(jié)合蛋白(IRBP)五大類。其中,RBP4在血漿中負(fù)責(zé)結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)血漿中的VitA。RBP4功能障礙會導(dǎo)致VitA儲存、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布及代謝異常,進(jìn)而引發(fā)各種疾病,并影響上皮和骨組織的生長、分化、繁殖與胚胎發(fā)育。

    RBP4 新顏  RBP4 是新型脂肪源性細(xì)胞因子 Yang等發(fā)現(xiàn),特異性敲除脂肪葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4(GluT4)基因小鼠脂肪組織中的RBP4 mRNA較野生型高2.3倍,而在過表達(dá)脂肪GluT4基因小鼠脂肪組織中,RBP4 mRNA較野生型降低54%。我們的研究同樣觀察到IR大鼠附睪脂肪組織中RBP4表達(dá)明顯增加。提示RBP4也可由脂肪組織分泌,可能是一個新型脂肪源性細(xì)胞因子。

    RBP4參與胰島素抵抗發(fā)生 　Yang等研究發(fā)現(xiàn),在IR小鼠模型中,血清RBP4水平顯著升高,且與胰島素水平顯著正相關(guān)。RBP4可促使肌肉組織發(fā)生IR,還可直接誘導(dǎo)肝臟磷酸烯醇式丙酮酸激酶基因表達(dá),增加肝糖輸出,促進(jìn)胰島素抵抗發(fā)生。我們的研究也顯示,血清RBP4與IR指數(shù)(HOMA-IR)正相關(guān),與胰島素敏感性負(fù)相關(guān)。

    腹內(nèi)脂肪與RBP4獨(dú)立相關(guān)  有研究表明,肥胖和糖尿病患者的血清RBP4水平顯著升高。Kl??iting 等發(fā)現(xiàn)肥胖狀態(tài)下,腹內(nèi)脂肪RBP4 mRNA 表達(dá)量顯著高于皮下脂肪表達(dá)量,表明不同部位脂肪組織RBP4表達(dá)水平存在顯著差異,提示RBP4與IR的關(guān)系可能受體脂分布影響。我們也發(fā)現(xiàn)血清RBP4濃度與體質(zhì)指數(shù)關(guān)系較弱,而與體脂分布有關(guān)。腹型肥胖患者的血清RBP4水平顯著高于非腹型肥胖者,RBP4與代表中心性肥胖的指標(biāo)腰圍和臀圍比值,以及腹內(nèi)脂肪面積正相關(guān),腹內(nèi)脂肪是RBP4的獨(dú)立相關(guān)因素,提示RBP4與IR的關(guān)系可能由腹內(nèi)脂肪所介導(dǎo)。羅格列酮能降低血清RBP4,減少腹內(nèi)脂肪面積。

    RBP4是脂肪肝的獨(dú)立危險因素 　肝臟也是合成和分泌RBP4的主要器官。Blaner等發(fā)現(xiàn)鼠類體內(nèi)僅有20% 的RBP4來源于脂肪細(xì)胞,脂肪細(xì)胞RBP4基因表達(dá)強(qiáng)度還不到肝臟的20%。在IR狀態(tài)下,肝臟組織RBP4變化情況尚不清楚。Stefan等應(yīng)用核磁共振波譜法研究發(fā)現(xiàn),血清RBP4水平與肝臟甘油三酯含量顯著正相關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)糖尿病患者中,有脂肪肝者其RBP4水平顯著升高,脂肪肝患病風(fēng)險隨血清RBP4水平升高顯著增加,提示RBP4可能參與了脂肪肝的發(fā)生。多因素logistic回歸分析提示,RBP4是脂肪肝的獨(dú)立危險因素,而肝臟脂肪沉積往往誘導(dǎo)IR發(fā)生。

    RBP4基因多態(tài)性與糖尿病可能相關(guān)上世紀(jì)80年代末,Rask和Rocchi等先后報道了人RBP4的氨基酸組成以及基因序列。人RBP4基因為單拷貝基因,位于10q23-24,約10kb大小,由6個外顯子和5個內(nèi)含子組成,RBP4 mRNA全長941bp,編碼201氨基酸片段,蛋白質(zhì)分子量21KD,與鼠的同源性達(dá)到85%以上。已有研究表明,10q23-24區(qū)域的基因多態(tài)性與糖尿病發(fā)生有著密切聯(lián)系。因此有人推測RBP4基因多態(tài)性可能與糖尿病發(fā)生有關(guān)。我們用直接測序法進(jìn)行了RBP4基因編碼區(qū)、啟動子區(qū)及側(cè)翼內(nèi)含子變異篩查。結(jié)果表明,RBP4基因多態(tài)性與血清RBP4濃度及2型糖尿病中間性狀相關(guān)。Craig等的同期研究也發(fā)現(xiàn),高加索人和蒙古人的RBP4基因多態(tài)性與糖尿病發(fā)生有密切關(guān)聯(lián)。