胰島素抵抗(IR)不僅是糖尿病的病因之一,也是高血壓、血脂異常及動脈粥樣硬化的共同危險因素。脂肪細胞因子表達增強或減弱,可從不同層次影響胰島素效應,促進IR發生。與眼病關系密切的血漿視黃醇結合蛋白(RBP)新近發現在脂肪中也有表達和分泌,是新型脂肪因子,可能與胰島素抵抗相關。

    提要 　　★ RBP4與IR相關的多項指標關系密切,可能是一項新型代謝綜合征血清標志物　　★ RBP4與IR之間孰因孰果,仍待深入研究 　★ RBP4的發現,推動了肥胖、IR、脂肪細胞因子、炎癥及代謝綜合征的研究 　★ 對RBP4的深入研究有可能為降糖藥物開發提供新熱點 

    RBP4 舊貌 　　RBP是在體內負責結合并轉運維生素A(VitA)視黃醇類活性代謝物的一類蛋白質,主要包括血漿視黃醇結合蛋白(RBP)、胞內視黃醇結合蛋白(CRBP)、胞內視黃酸結合蛋白(CRABP)、胞內視黃醛結合蛋白(CRALBP)和光受體視黃醇類結合蛋白(IRBP)五大類。其中,RBP4在血漿中負責結合、轉運血漿中的VitA。RBP4功能障礙會導致VitA儲存、轉運、分布及代謝異常,進而引發各種疾病,并影響上皮和骨組織的生長、分化、繁殖與胚胎發育。

    RBP4 新顏  RBP4 是新型脂肪源性細胞因子 Yang等發現,特異性敲除脂肪葡萄糖轉運子4(GluT4)基因小鼠脂肪組織中的RBP4 mRNA較野生型高2.3倍,而在過表達脂肪GluT4基因小鼠脂肪組織中,RBP4 mRNA較野生型降低54%。我們的研究同樣觀察到IR大鼠附睪脂肪組織中RBP4表達明顯增加。提示RBP4也可由脂肪組織分泌,可能是一個新型脂肪源性細胞因子。

    RBP4參與胰島素抵抗發生 　Yang等研究發現,在IR小鼠模型中,血清RBP4水平顯著升高,且與胰島素水平顯著正相關。RBP4可促使肌肉組織發生IR,還可直接誘導肝臟磷酸烯醇式丙酮酸激酶基因表達,增加肝糖輸出,促進胰島素抵抗發生。我們的研究也顯示,血清RBP4與IR指數(HOMA-IR)正相關,與胰島素敏感性負相關。

    腹內脂肪與RBP4獨立相關  有研究表明,肥胖和糖尿病患者的血清RBP4水平顯著升高。Kl??iting 等發現肥胖狀態下,腹內脂肪RBP4 mRNA 表達量顯著高于皮下脂肪表達量,表明不同部位脂肪組織RBP4表達水平存在顯著差異,提示RBP4與IR的關系可能受體脂分布影響。我們也發現血清RBP4濃度與體質指數關系較弱,而與體脂分布有關。腹型肥胖患者的血清RBP4水平顯著高于非腹型肥胖者,RBP4與代表中心性肥胖的指標腰圍和臀圍比值,以及腹內脂肪面積正相關,腹內脂肪是RBP4的獨立相關因素,提示RBP4與IR的關系可能由腹內脂肪所介導。羅格列酮能降低血清RBP4,減少腹內脂肪面積。

    RBP4是脂肪肝的獨立危險因素 　肝臟也是合成和分泌RBP4的主要器官。Blaner等發現鼠類體內僅有20% 的RBP4來源于脂肪細胞,脂肪細胞RBP4基因表達強度還不到肝臟的20%。在IR狀態下,肝臟組織RBP4變化情況尚不清楚。Stefan等應用核磁共振波譜法研究發現,血清RBP4水平與肝臟甘油三酯含量顯著正相關。我們發現糖尿病患者中,有脂肪肝者其RBP4水平顯著升高,脂肪肝患病風險隨血清RBP4水平升高顯著增加,提示RBP4可能參與了脂肪肝的發生。多因素logistic回歸分析提示,RBP4是脂肪肝的獨立危險因素,而肝臟脂肪沉積往往誘導IR發生。

    RBP4基因多態性與糖尿病可能相關上世紀80年代末,Rask和Rocchi等先后報道了人RBP4的氨基酸組成以及基因序列。人RBP4基因為單拷貝基因,位于10q23-24,約10kb大小,由6個外顯子和5個內含子組成,RBP4 mRNA全長941bp,編碼201氨基酸片段,蛋白質分子量21KD,與鼠的同源性達到85%以上。已有研究表明,10q23-24區域的基因多態性與糖尿病發生有著密切聯系。因此有人推測RBP4基因多態性可能與糖尿病發生有關。我們用直接測序法進行了RBP4基因編碼區、啟動子區及側翼內含子變異篩查。結果表明,RBP4基因多態性與血清RBP4濃度及2型糖尿病中間性狀相關。Craig等的同期研究也發現,高加索人和蒙古人的RBP4基因多態性與糖尿病發生有密切關聯。