以強(qiáng)直性脊柱炎（ＡＳ）為代表的脊柱關(guān)節(jié)?。ǎ樱穑粒┦俏覈?guó)青年男性常見(jiàn)、多發(fā)的炎性關(guān)節(jié)疾病，患病率高達(dá)１％～２％，病因與發(fā)病機(jī)制迄今不明。近年來(lái)，隨著生物治療手段的應(yīng)用，患者的預(yù)后與生活質(zhì)量明顯改善。以下對(duì)ＡＣＲ第６７屆年會(huì)ＡＳ與ＳｐＡ專(zhuān)題的主要內(nèi)容作一簡(jiǎn)要介紹。

    臨床基礎(chǔ)研究

     尋找能客觀反映病情活動(dòng)性、對(duì)治療及預(yù)后有評(píng)估和指導(dǎo)意義的血清學(xué)標(biāo)記，一直是ＳｐＡ臨床基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。解放軍總醫(yī)院風(fēng)濕科與美國(guó)洛杉磯加利福尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院合作，采用ｃＤＮＡ微陣列技術(shù)對(duì)９例ＳｐＡ患者滑膜活檢組織的１２００個(gè)基因進(jìn)行測(cè)定，并與１０名健康對(duì)照者進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，ＳｐＡ患者基質(zhì)金屬蛋白酶３（ＭＭＰ－３）基因表達(dá)增高２００倍以上；采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)（ＥＬＩＳＡ）檢測(cè)ＭＭＰ－３水平的結(jié)果顯示，ＭＭＰ－３與ＡＳ患者的疾病活動(dòng)性密切相關(guān)，高水平的ＭＭＰ－３與患者ＢＡＳＤＡＩ指數(shù)和血沉水平升高相關(guān)，提示ＭＭＰ－３可以作為患者對(duì)抗腫瘤壞死因子α（ＴＮＦ－α）治療反應(yīng)性的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

     Ｋａｎｅ等對(duì)１１０例銀屑病關(guān)節(jié)炎（ＰｓＡ）患者的血沉（ＥＳＲ）、急性期Ｃ反應(yīng)蛋白（ＣＲＰ）、急性血清淀粉樣蛋白（Ａ－ＳＡＡ）以及軟骨寡核苷酸基質(zhì)蛋白（ＣＯＭＰ）等指標(biāo)進(jìn)行觀察，在采集血清的時(shí)間點(diǎn)，由２位放射學(xué)醫(yī)師采用修訂的Ｓｈａｒｐ方法，對(duì)患者的影像學(xué)改變包括端指（趾）間關(guān)節(jié)在內(nèi)進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果顯示，ＥＳＲ與臨床關(guān)節(jié)積分、ＨＡＱ積分及ＤＡＳ積分相關(guān)，ＣＯＭＰ與ＥＳＲ、ＣＲＰ及Ａ－ＳＡＡ水平、Ｒｉｔｃｈｉｅ指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)及ＤＡＳ相關(guān)，血清ＣＲＰ與影像學(xué)改變的相關(guān)性較ＥＳＲ更好，而ＡＳＡＡ與患者影像學(xué)積分無(wú)相關(guān)性，血清ＣＯＭＰ水平與關(guān)節(jié)的侵蝕程度高度相關(guān)。

     Ｋａｎｅ等還發(fā)現(xiàn)，甲氨蝶呤（ＭＴＸ）的治療可以顯著減少ＰｓＡ患者襯里下層Ｔ淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，減少襯里層巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，但治療并不能使患者疾病的特征性改變（如血管增生等）得到改善。另外，白介素（ＩＬ）１５和ＩＬ－１８是ＰｓＡ患者滑膜組織炎癥反應(yīng)最重要的促炎因子。ＩＬ－１５與ＩＬ－１８通過(guò)增強(qiáng)Ｔ細(xì)胞的活化與聚集、中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的活化以及血管形成來(lái)引起ＰｓＡ的滑膜炎癥反應(yīng)。ＭＴＸ改善ＰｓＡ患者的臨床癥狀與其降低滑膜組織ＩＬ－１５及ＩＬ－１８的表達(dá)有關(guān)。

     德國(guó)的Ｋｕｉｐｅｒｓ等對(duì)ＳｐＡ患者外周關(guān)節(jié)炎滑膜組織、滑液中神經(jīng)生長(zhǎng)因子（ＮＧＦ）家族成員及其受體的表達(dá)和功能進(jìn)行研究。結(jié)果顯示，兩種ＮＧＦ以及ＮＧＦ受體ｐ７５在ＳｐＡ外周關(guān)節(jié)炎中的作用不容忽視。Ｊｏｈｎｓｏｎ等對(duì)ａｎｋ、ａｎｋ和ＮＰＰＩ基因敲除鼠的Ｖａｎｉｎ－１Ｊ基因表達(dá)進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)肌腱端骨硬化鼠的Ｖａｎｉｎ－１表達(dá)異常增高。Ｖａｎｉｎ可以刺激多潛能的基質(zhì)細(xì)胞分化為軟骨細(xì)胞并進(jìn)一步形成骨贅，該結(jié)果為今后針對(duì)ＡＳ患者炎癥后期間盤(pán)骨融合以及骨硬化的治療提供了理論依據(jù)。

     美國(guó)學(xué)者Ｃｈａｐｐｅｌｌ比較了４４例ＨＬＡ－Ｂ２７陽(yáng)性的ＡＳ患者以及１１例Ｂ２７陽(yáng)性健康對(duì)照者和Ｂ２７陰性健康對(duì)照者血清中的１７種細(xì)胞因子的表達(dá)。結(jié)果顯示，Ｂ２７陽(yáng)性患者ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｇ－ＣＳＦ及ＭＣＰ－１水平明顯增高，Ｂ２７陽(yáng)性健康對(duì)照組ＩＬ－８及ＩＦＮ－γ的水平較ＨＬＡ－Ｂ２７陰性健康對(duì)照組水平高，提示Ｂ２７陽(yáng)性人群可能對(duì)ＡＳ易感。細(xì)胞因子表達(dá)的上調(diào)是ＡＳ的特征性改變，并可能與脊柱炎以及骶髂關(guān)節(jié)炎的發(fā)病有關(guān)。進(jìn)一步的研究結(jié)果顯示，細(xì)胞因子的水平與疾病活動(dòng)性相關(guān)，因此，這組細(xì)胞因子可以作為判斷ＡＳ療效的指標(biāo)，該研究結(jié)果也為生物制劑臨床療效的評(píng)價(jià)提供了理論依據(jù)。

    臨床研究：新療法與評(píng)價(jià)方法

     究竟哪種方法是最為合適的ＡＳ臨床研究的評(píng)分方法？對(duì)于抗ＴＮＦ－α治療是否可改善ＡＳ患者的影像學(xué)改變，目前有多種影像學(xué)評(píng)估方法。為比較這些方法的準(zhǔn)確性，荷蘭Ｗａｎｄｅｒｓ等對(duì)３個(gè)用于評(píng)估ＡＳ影像學(xué)改變的常用方法——ＢＡＳＲＩ、ＳＡＳＳＳ和修訂的ＳＡＳＳＳ方法進(jìn)行比較，采用ＯＭＥＲＣＴ方法研究其真實(shí)性、辨別能力（敏感性及可靠性）以及可行性。研究納入１３３例患者，對(duì)患者４個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)的影像學(xué)改變進(jìn)行比較，４個(gè)不同時(shí)間點(diǎn)的影像學(xué)結(jié)果均由同一醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示，在這些方法中，修訂的ＳＡＳＳＳ是評(píng)估ＡＳ患者影像學(xué)改變最客觀的評(píng)估方法。

     紐約的Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ等將沙利度胺用于治療１３例嚴(yán)重的糖皮質(zhì)激素耐藥的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（ＪＩＡ）患者，劑量為（３～５） ｍｇ／ｋｇ／ｄ，在治療６個(gè)月時(shí)，所有患者糖皮質(zhì)激素的用量明顯減少，血紅蛋白、ＥＳＲ及關(guān)節(jié)腫脹數(shù)等指標(biāo)均較治療前明顯改善，并一直維持至２４個(gè)月。將口服人免疫球蛋白（ＩｇＧ）用于治療３～１６歲的ＪＩＡ患者，７７％的患者臨床癥狀改善，并大大減少了激素的用量。

     抗ＴＮＦ－α單克隆抗體ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（３ ｍｇ／ｋｇ）與ＭＴＸ聯(lián)合治療ＪＩＡ安全有效。Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ用于治療幼年ＳｐＡ的滑膜炎以及肌腱端炎，可以明顯改善患者的肌腱觸痛以及關(guān)節(jié)腫脹數(shù)，對(duì)功能和血漿炎性指標(biāo)的改善也非常明顯。Ａｒｄｏｉｎ的一項(xiàng)研究表明，ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治療幼年反復(fù)慢性結(jié)膜炎的療效顯著，并且未見(jiàn)短期副作用。

     丹麥學(xué)者Ｈｅｔｌａｎｄ對(duì)ＳｐＡ以及ＲＡ患者在接受ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治療前后血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（ＶＥＧＦ）水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，治療效果反應(yīng)好的患者其治療后ＶＥＧＦ水平的下降更顯著，ＳｐＡ患者在接受ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治療后，其ＶＥＧＦ水平甚至可以降至健康正常對(duì)照者的水平。該研究結(jié)果提示，血漿ＶＥＧＦ水平在監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)性以及判斷療效上具有重要作用。

     可溶性ＴＮＦ－α受體ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ可顯著改善ＳｐＡ患者脊柱骨礦密度，但并不能顯著改善髖關(guān)節(jié)骨礦密度。未經(jīng)治療的ＡＳ患者在接受抗ＴＮＦ－α治療后，升高的血清軟骨糖基化蛋白－３９水平逐漸下降。Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治療ＰｓＡ，可大大改善患者的生活質(zhì)量。在接受ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ治療后，ＡＳ患者血清ＭＭＰ－１、２及３均有不同程度的下降。