作為一種慢性、進(jìn)展性運(yùn)動(dòng)障礙疾病,帕金森病(PD)多發(fā)于50歲以上人群。目前對(duì)于PD并無(wú)有效的治療方法,大多數(shù)患者只能通過(guò)藥物緩解癥狀。近日,美國(guó)康奈爾大學(xué)Weill醫(yī)學(xué)院的Kaplitt等通過(guò)一項(xiàng)納入12例PD患者的、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅰ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),以腺相關(guān)病毒(AAV)作為載體將谷氨酸脫羧酶(GAD)基因?qū)肭鹉X底核的基因療法,治療帕金森病安全性良好。治療3個(gè)月后,患者運(yùn)動(dòng)功能改善25%~30%。(Lancet 2007,369:2097)      治療PD缺乏有效方法    根據(jù)帕金森病基金會(huì)(PDF)的數(shù)據(jù),美國(guó)約有100萬(wàn)PD患者,每年美國(guó)約有4萬(wàn)人被診斷出PD,這些數(shù)據(jù)還不包括那些沒(méi)有被檢查的。PD的發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而上升,在年齡不足50歲的人群中,PD的診斷率約為15%。 

    目前,對(duì)于PD仍缺乏有效的治療方法,大多數(shù)PD患者都通過(guò)藥物來(lái)控制癥狀, 少數(shù)符合條件的患者可以選擇通過(guò)深部腦刺激(DBS)手術(shù)來(lái)治療PD,但這些方法均不能阻止疾病進(jìn)展。     

    基因療法安全性初受肯定    在該項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,美國(guó)的研究者用AAV作為載體,將GAD基因注入人丘腦底核神經(jīng)元中。GAD可催化γ-氨基丁酸(GABA)的合成,從而發(fā)揮對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的抑制功能。在PD患者中,蒼白球產(chǎn)生GABA的能力下降,因而對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的控制不力。已有人體研究表明,GABA可以改善PD癥狀。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明,AAV-GAD可以改善大腦功能和疾病癥狀,并且沒(méi)有毒性。    研究者通過(guò)開(kāi)放標(biāo)簽的試驗(yàn)證實(shí)向人丘腦底核注射AAV-GAD的安全性和耐受性。該試驗(yàn)納入了12例患者,其中男性11例、女性1例,平均年齡58.2歲。患者每4例1組,共分3組,分別接受小劑量、中等劑量和大劑量的AAV-GAD注射。納入標(biāo)準(zhǔn)包括Hoehn和Yahr分期為3期或以上、癥狀波動(dòng)并且“關(guān)”期時(shí)間(off time)較長(zhǎng)以及年齡在70歲或以下。隨訪期為1年。研究者臨床評(píng)價(jià)了患者在基線、注射后1、3、6和12個(gè)月時(shí)的服藥情況。評(píng)價(jià)該基因療法的有效性采用帕金森病評(píng)分量表(UPDRS),日常活動(dòng)量表(ADL)、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和18F-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層攝影(PET)等方法。    所有患者均接受了該療法,隨訪期間沒(méi)有失訪者。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與基因療法相關(guān)的不良反應(yīng)。患者的運(yùn)動(dòng)UPDRS評(píng)分有顯著改善(P=0.0015),尤其是與患者未接受治療的一側(cè)相對(duì)比。患者UPDRS評(píng)分改善在治療后3個(gè)月開(kāi)始,改善程度達(dá)25%~30%。改善一直持續(xù)到隨訪終點(diǎn)(即治療后第12個(gè)月時(shí)),一些患者運(yùn)動(dòng)功能改善程度可達(dá)40%~65%。PET掃描結(jié)果表明,在接受治療的半腦中丘腦代謝活性有顯著下降(P<0.001)。與接受DBS手術(shù)者相似,患者臨床運(yùn)動(dòng)評(píng)分改善與大腦輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)代謝增加高度相關(guān)(P<0.001)。    在接受該基因療法后,除了2例在基線時(shí)抗AAV免疫水平較高的患者外,其他患者的抗AAV免疫水平處于正常范圍,且未隨治療出現(xiàn)改變。該2例基線免疫水平較高的患者在接受治療后,抗AAV免疫水平也沒(méi)有明顯變化。說(shuō)明以AAV作為載體并不誘導(dǎo)人免疫反應(yīng)。此外,在隨訪的1年之中,該療法并不誘導(dǎo)患者產(chǎn)生抗GAD65或抗GAD67自身免疫抗體    研究者認(rèn)為,該基因療法與DBS相比,不用置入裝置,降低了感染發(fā)生的危險(xiǎn),接受治療后也不用定期來(lái)醫(yī)院。在圍手術(shù)期和基因治療后的1年內(nèi),沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng),初步證實(shí)了AAV載GAD基因療法的安全性。     

    Ⅱ期試驗(yàn)在計(jì)劃之中    那些病情惡化的PD患者,其原因何在很難判斷。可能是因?yàn)槲唇邮苤委焸?cè)疾病進(jìn)展,也可能是因?yàn)榻邮苤委焸?cè)的基因療法失效等。進(jìn)一步的研究將能回答更多類似的問(wèn)題。    研究者Kaplitt還表示,Ⅱ期試驗(yàn)已經(jīng)在計(jì)劃之中,將在年底開(kāi)始。Ⅱ期試驗(yàn)將主要研究該基因療法的有效性,將納入更多的患者,并且對(duì)其大腦兩側(cè)都進(jìn)行治療。Kaplitt說(shuō),這項(xiàng)研究不僅在治療帕金森病方面是一個(gè)里程碑,對(duì)其他各種神經(jīng)退行性疾病的基因療法也將啟發(fā)頗多。      基因療法路漫長(zhǎng)    加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)太平洋帕金森研究中心的Stoessl醫(yī)師在評(píng)論中介紹了目前對(duì)帕金森病的治療情況,還指出雖然該療法的安全性得到了初步肯定,但是想要成為有效的臨床治療方法還需要大量的研究。(Lancet 2007, 369: 2056)    Stoessl說(shuō),藥物治療與一些長(zhǎng)期的并發(fā)癥相關(guān)因而有劑量限制,尚無(wú)一種藥物能夠阻止疾病進(jìn)展。如DBS等手術(shù)治療雖然有效,但是過(guò)程復(fù)雜,術(shù)后還需要長(zhǎng)期的專業(yè)護(hù)理。雖然細(xì)胞療法吸引了很多研究興趣,然而人胚胎黑質(zhì)細(xì)胞移植的雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果并不令人滿意。此外還有多種基因療法正在開(kāi)發(fā)之中,希望能通過(guò)不同的途徑來(lái)達(dá)到治療效果。例如,重建多巴胺合成能力、用營(yíng)養(yǎng)因素防止細(xì)胞死亡、利用阻止PD中異常蛋白集合的分子等。他認(rèn)為,此次研究者采用的向人丘腦底核注射AAV載GAD的基因療法,安全性較高,將來(lái)可以設(shè)計(jì)雙盲的對(duì)照試驗(yàn)對(duì)該療法的有效性做進(jìn)一步驗(yàn)證。該療法能夠逆轉(zhuǎn)丘腦底核對(duì)黑質(zhì)致密帶激活,這將對(duì)神經(jīng)起到保護(hù)作用,并且減慢產(chǎn)多巴胺神經(jīng)元的損失速度。但是關(guān)于該療法還有很多問(wèn)題需要回答,例如:讓丘腦底核長(zhǎng)期處于抑制狀態(tài)會(huì)對(duì)人有何影響;除了不需置入裝置,該基因療法的優(yōu)勢(shì)到底在哪;病毒載體導(dǎo)入人體會(huì)對(duì)注射點(diǎn)鄰近結(jié)構(gòu)有何影響等。    Stoessl最后表示,毫無(wú)疑問(wèn),Kaplitt等的研究成果讓人們?cè)趯ふ疑窠?jīng)退行性疾病的基因療法上又進(jìn)了一步,但該基因療法要走進(jìn)臨床仍需時(shí)日。