一年一度的美國臨床腫瘤學年會(ASCO)于6月5日在芝加哥落下帷幕。本屆大會主題為“將科研成果轉化為實踐”(Translating Research into Practice),旨在突出轉化型研究在未來腫瘤治療中將發揮越來越重要的作用。  以吉非替尼(易瑞沙?)為代表的肺癌靶向藥物EGFR-TKI在大會上有51篇報告:轉化型科學領域的研究16篇,非小細胞肺癌(NSCLC)治療15篇(2篇為大會口頭發言形式交流),其他腫瘤治療20篇。現將其中有關非小細胞肺癌報告作精要介紹。     

     臨床研究終點:哪個更有意義?   V-15-32研究(文摘號: LBA7509)是在日本進行的一項上市批準后的隨機、開放、多中心、III期臨床研究,總共有日本50個研究中心的490例既往接受過化療的NSCLC病例參加。研究以吉非替尼 250 mg/d和多西他賽60 mg/m2頭對頭對照二、三線治療晚期NSCLC。主要終點為總生存期,采用非劣性設計,旨在證明吉非替尼在生存方面非劣于多西他賽 (95%死亡風險可信區間上限<1.25);次要終點為有效率、無進展生存、癥狀改善和耐受性。    兩組基線條件基本均衡可比且可代表日本既往接受過化療的晚期NSCLC患者臨床特征。只在吸煙狀態兩組略有差異:吉非替尼組吸煙者的比例比多西他賽組多10%,不吸煙者的比例比多西他賽組少7%。兩組中80%以上病例為二線治療。    兩組二線治療進展后的后續治療情況為:吉非替尼組中36%進展后接受多西他賽,40%未接受任何有效治療;多西他賽組中53%進展后接受吉非替尼,26%未接受任何有效治療(圖1)。后續治療是非隨機、不均衡的且包括了多種治療方案。    結果:兩組中位生存期(吉非替尼組11.5個月;多西他賽組14個月),統計學上無顯著性差異 (P=0.330),死亡風險1.12(95%可信區間0.89-1.40),但因死亡風險95%可信區間上限為1.40,超過預先統計學定義的1.25,拒絕統計學假設。兩組在疾病進展后部分交叉的后續治療的差異使得對生存結果的解讀變得復雜。主次要終點結果如表1。    因此,根據預先確定的標準,該研究未能證實吉非替尼組總生存不劣于多西他賽組;而兩個治療組的患者在總生存上沒有明顯的統計學差異。隨后的治療基本上沒有影響次要終點指標的觀察,并且在這些患者中進行次要終點指標的觀察為吉非替尼的臨床療效提供了更多證據,如無疾病進展生存。不良反應與先前觀察到兩種情況相符。   

    點評:V-15-32帶給我們新的思考,對于不同設計的臨床研究,哪個研究終點更為重要,是總生存時間還是無疾病進展生存時間? 最近國外有專家提出對于當總生存期受到疾病進展后的其他治療影響而變得復雜時,無疾病進展生存時間是一個更有吸引力的終點,因為無疾病進展生存時間相對比較單純,受到進展后續治療的影響不大。同時,V-15-32研究更對藥物的統計學分析和臨床治療效果之間的關系提出新的挑戰!      EGFR-TKI的患者選擇條件    韓國68例(文摘號:18026 )一線接受多西他賽的患者根據臨床預測指標分成吉非替尼250 mg/d組43例,全部滿足腺癌(33例)、不吸煙(20例)、女性(22例)三個條件中的一個;伊立替康組100 mg/m2組,第1、8、15天給藥四周一個周期,中位化療2個周期,入組25例,全部不滿足腺癌、不吸煙、女性中的任何一個條件。主要研究終點為客觀緩解率。    結果顯示:吉非替尼組治療期為4.4個月,伊立替康組2.0個月(P<0.01);吉非替尼組13%因毒性減量,伊立替康組28%;吉非替尼組客觀緩解率為37%,伊立替康組16%;吉非替尼組中位無疾病進展生存時間為6.5個月,伊立替康組3.2個月(P=0.11)。研究提示,對腺癌、不吸煙、女性三者中滿足任何一個的病例,吉非替尼可以作為二線治療的合理選擇。    點評:本報道雖然不是一個嚴格意義上的隨機對照臨床研究,并且伊立替康亦非目前標準的二線化療方案,但該研究給EGFR-TKI的所謂“優勢人群”賦予了另一種詮釋,即滿足腺癌、不吸煙、女性三者中任一條件者,采用EGFR-TKI能獲得較好的生存獲益,而對男性、鱗癌、吸煙患者二線治療藥物究竟該怎么選擇,仍然值得我們進一步研究。     

    根據分子生物學預測因子前瞻性一線應用吉非替尼    日本16例EGFR基因突變者采用吉非替尼一線治療的研究結果顯示(文摘號:18081),總體有效率為50%,有19外顯子突變者的有效率為83%,21外顯子突變者客觀有效率為25%,總體疾病控制率為88%,中位無疾病進展生存時間為8.8個月,中位生存期為15.4個月,20外顯子的突變產生吉非替尼耐藥。因此,EGFR19和21位外顯子突變是吉非替尼療效的良好預測因素,并且能延長生存。    美國31例初治的經EGFR基因突變篩選病例接受吉非替尼250 mg/d治療(文摘號:7504),結果顯示主要不良反應為輕中度皮疹和腹瀉。總體客觀有效率為55%,其中19外顯子突變者客觀有效率為59%,21外顯子突變者客觀有效率為78%(P=0.4),中位無疾病進展生存時間為11.4個月,1年無疾病進展生存率為46%,中位生存期為20.8個月,1年生存率為73%。因此,EGFR基因突變患者一線選擇EGFR-TKI安全可行。    點評:對EGFR-TKI這類藥物目前存在兩種預測方法:臨床預測因素和分子生物學預測因子。這兩個小樣本的臨床研究均是根據EGFR-TKI的分子生物學預測因素篩選的前瞻性研究,兩個研究均顯示了吉非替尼一線治療在選擇性人群中具有良好的療效和安全性。這既體現了靶向藥物的特點,也體現出本屆大會將“科研成果轉化為實踐”的宗旨。在亞洲,根據臨床預測因素設計的IPASS研究正在進行中,我們期待這個Ⅲ期研究的結果。      進一步提高EGFR-TKI的療效，   Tomasello等(文摘號:18042)報告的一組連續病例中前39例單藥使用吉非替尼250 mg/d,后31例在吉非替尼250 mg/d的基礎上再增加一個白介素2,1百萬單位/m2,每周第1、2天每日兩次,第3~5天每日1次,給藥4周停4周。前后兩組病例基線條件略有不同。70例患者總體療效為44%,客觀緩解率為10.0%,中位至腫瘤進展時間為3.7個月,1年生存率為40%,總生存期為7.9個月;其中吉非替尼聯合白介素2組客觀有效率為16.1%(單藥組5.1%),1年生存率為54%(單藥組30%),中位生存期為20.1個月(單藥組6.9個月)。因此,研究顯示似乎增加一個細胞調控因子白介素2能提高吉非替尼的療效。    Kris等(文摘號:7575)報告,吉非替尼聯合靶點為EGFR下游通路的m-TOR抑制劑everolimus在吸煙NSCLC患者中的Ⅱ期臨床研究顯示,31例病例不論既往是否接受過化療,有效率均為10%以上,既往未化療組中位生存期未達到,既往化療組為12個月。主要藥物不良反應為皮疹和腹瀉,沒有出現CTC4級毒性。   

    點評:進一步提高靶向藥物治療療效是我們關注的一個方向,通常的思路是在現有的基礎上增加一到兩個藥物看是否能產生更好的療效。這兩項非隨機小樣本的研究給了我們一定的啟發,不同作用位點靶向藥物的聯合初步看來有一定作用,但需要進一步臨床研究予以證實。      總 結    縱觀今年ASCO,靶向藥物仍然是本屆大會的熱點。吉非替尼作為第一個應用于臨床研究的肺癌靶向藥物帶給我們許多新啟示,也為我們臨床實踐提供了許多啟發。相信吉非替尼這一類的EGFR-TKI,在非小細胞肺癌治療中將扮演著越來越重要的角色!