2007年5月5日至9日,在美國舊金山Moscone會議中心召開了第七屆美國移植大會(ATC),來自全球的5000余位臨床醫師蒞臨此次移植盛會。現就有關嗎替麥考酚酯(MMF,驍悉)在腎移植領域中的臨床研究進展作一簡要介紹。     

    一、SYMPHONY研究回顧與進展   

    (一)研究回顧    2006年7月24日在瑞士首次公布了Symphony研究的1年結果,這是一項涉及1645例腎移植患者的前瞻性、多中心、隨機、對照、開放式研究,旨在比較以嗎替麥考酚酯(MMF)為基礎聯用小劑量鈣調神經磷酸酶抑制劑(CNI,如環孢素A、他克莫司等)或小劑量西羅莫司(SIR),與標準免疫抑制治療(常規劑量環孢素A+MMF+糖皮質激素)對腎移植患者術后1年的療效和安全性。    該研究結果顯示,抗CD25單抗+MMF+小劑量他克莫司+糖皮質激素聯合治療方案可提供最好的腎功能[腎小球濾過率達64.5 ml/(min?1.7m2)]、最低的經活檢證實的急性排斥反應(BPAR,11.2%)發生率和最佳的1年后移植物存活率(94.2%)。4組相比,腎小球濾過率(GFR)和BPAR發生率具有顯著差異(P<0.0001)。該聯合治療方案可預防移植腎的排斥反應,最大限度地發揮移植器官的功能和延長生存時間,并使患者處于更健康的生活狀態。安全性分析顯示,抗CD25單抗+小劑量他克莫司+MMF+糖皮質激素組的安全性良好。      

    (二)研究進展    1. 移植物功能延遲(DGF)和AR與移植后腎功能    H Ekberg等通過計算GFR來檢測發生或未發生DGF或AR、供腎死亡受者的長期進展情況。研究結果顯示,與未發生DGF者相比,移植后第1個月發生DGF的患者1個月時GFR下降了11.1 ml/(min?1.7m2);與未發生AR的患者比較,移植后第1個月時發生AR患者1個月時GFR下降了11.9 ml/(min?1.7m2)。然而,移植后第1個月發生AR和DGF與繼發GFR下降無顯著相關性。在供體存活和死亡的患者中觀察到的結果相似。在已死亡移植物中,總DGF和1個月時AR的總發生率分別為33%和18%。在發生DGF的患者中,48%在第1個月時GFR>40 ml/(min?1.7m2);相反,在未發生DGF的患者中有71%GFR>40 ml/(min?1.7m2)。第1個月發生AR的患者中有45%在第1個月時GFR>40 ml/(min?1.7m2);相反,未發生AR的患者這一比例為68%。在第1個月時GFR水平相似的患者中,發生和未發生DGF或早期AR患者間的繼發腎功能進展無顯著差異。移植物生存在GFR水平不同的兩組間也無顯著差異。    結論:發生早期DGF或AR的患者移植后1個月的腎功能可能更差。然而,DGF和AR不會增加第1年腎功能丟失(renal function loss)的危險,提示DGF和AR與繼發腎功能水平有關,而與腎功能的穩定性無關。      

    2. 供腎質量、免疫抑制與移植后腎功能    研究者將供腎分為腎存活供腎(LD)、標準供腎(SCD)和標準擴展供腎(ECD)3種。在移植后第1個月和第12個月測定GFR和GFR下降幅度。結果顯示,移植后第1年,LD組的GFR最高,而ECD組最低;供腎質量與初始腎功能更顯著相關,而并非與惡化速度相關。在不同供腎質量組中,免疫抑制治療均未顯示出可顯著改變GFR進展的結果。      

    3. 腎移植早期與體質指數(BMI)增加的相關因素    Herwig-Ulf等對移植后第1年受者和供者的基線狀態及免疫抑制方案與BMI進展的相關性進行了研究。結果顯示,12個月時標準劑量環孢素A組、小劑量環孢素A組、小劑量他克莫司組和小劑量西羅莫司組的BMI分別增加了1.7、1.7、1.4和1.1 kg/m2,與基線相比均有顯著差異(P<0.001)。免疫抑制方案與移植后第1年BMI增加顯著相關,但與多項代謝綜合征實驗室指標無關。這一結論還需進一步研究加以證實。      

    4. 血壓與移植后第1年的免疫抑制治療    Halloran等采用國際多中心Symphony研究來比較4種免疫抑制療法對血壓控制的影響。結果顯示,移植后1個月時,MMF+小劑量他克莫司組患者的血壓水平最低,收縮壓為132.5 mmHg,舒張壓為78.5 mmHg。移植后12個月時,MMF+小劑量他克莫司組患者的收縮壓為129.6 mmHg,舒張壓為77.2 mmHg。該研究證實,在移植后第1年里,與接受MMF+標準劑量環孢素A或MMF+小劑量環孢素A的患者相比,接受MMF+小劑量他克莫司或MMF+小劑量西羅莫司患者的血壓控制更充分。     

    二、OPTICEPT試驗    美國Meier-Kriesche等進行了OPTICEPT試驗,旨在比較接受持續控制濃度或固定劑量MMF與標準或低水平CNI聯合治療時,對MMF進行治療性監測在同種異體腎移植受者的腎功能及優化腎移植物轉歸方面的作用。    該研究是為期2年、開放標簽、前瞻性、隨機、多中心研究。目標人群是單器官、同種異體腎移植受者。篩選時根據CNI類型對718例患者進行分層。患者被隨機分為控制濃度MMF+低水平CNI組(MMFCC/CNIRL)、控制濃度MMF+標準水平CNI組(MMFCC/CNISL)和固定劑量MMF(1 g, bid)+標準水平CNI(MMFFD/CNISL)3組。根據麥考酚酸(MPA)濃度來調整劑量:環孢素組MPA濃度需達到≥1.3 μg/ml,他克莫司組MPA≥1.9 μg/ml.      

    1. 監控MMF濃度12個月后腎功能中期分析結果    結果顯示,各治療組患者的基線特征及腎功能相似。所有治療組中的大多數患者不能達到或維持免疫抑制藥物的目標水平,說明患者依從該研究設計的復雜性。接受他克莫司治療的患者中,第3天的MPA的曲線下面積(AUC)、種族和供者年齡對12個月時患者的GFR有顯著影響?？傊€不能從目前的研究數據中明確,在同種異體受者中監測MMF藥代動力學是否會帶來益處,也不能明確腎功能與降低CNI水平之間的相關性。      

    2. 12個月后的療效和安全性中期結果    結果顯示,1年時,由于免疫抑制藥物達到了相似的水平,因此3組的總體轉歸情況相當。在每個CNI亞組中,MPA AUC水平似乎也相當。3組的安全性相似。    結論:根據目前現有的研究資料,還不能得出關于監測MMF藥代動力學有益于腎功能受者的結論,研究者也不能明確腎功能與降低CNI水平之間的關系。     

    三、STN(Spare the Nephron)試驗    Patel等進行的這項研究旨在評價MMF和西羅莫司聯用,作為一種無CNI治療方案,對同種異體受者腎功能保留的作用。    該研究是一項為期2年的、開放標簽、前瞻、隨機、對照研究,并在35個中心進行。目標人群為接受腎移植30~180天的患者,他們至少接受過14天的MMF與1種CNI(環孢素A或他克莫司)聯合治療。被納入研究的305例患者被隨機分為兩組,一組在隨機后72小時內撤掉環孢素A或他克莫司治療并開始西羅莫司治療,另一組繼續他克莫司或環孢素A治療。MMF用量: 1~1.5 g,bid;西羅莫司:2~10 mg為負荷劑量,隨后血藥濃度維持在5~10 ng/ml。    研究結果顯示,1年時,接受MMF+西羅莫司的患者(98例)和MMF+CNI患者(110例)移植后隨機化的平均時間分別為(115.5±55.0)天和(112.7±49.0)天。MMF+西羅莫司組、MMF+環孢素組和MMF+他克莫司組基線時GFR水平相似,分別為(60.7±24.4)、(57.3±25.1)和(59.8±25.7) ml/(min?1.7m2),而12個月后的GFR分別為(68.7±24.1)、(55.0±22.9)和(56.7±24.1) ml/(min?1.7m2)。    結論:根據208例患者的1年結果,撤出CNI后,MMF+西羅莫司與腎功能改善相關。治療12個月后,MMF+西羅莫司組患者的GFR增加,但晚期AR發生率未見增加。完成305例的隨訪將為這些治療策略對腎功能的影響提供更明確的長期評價。     

    四、TranCept研究    TranCept是一項對移植術后至少6個月才轉為使用MMF腎移植受者進行的多中心、前瞻性臨床觀察研究。研究者按移植后啟用MMF的時間將患者分為A、B、C、D 4組,分別在移植后6個月至1年時、>1年至2年時、>2年至5年時以及>5年時使用MMF。    研究結果顯示,納入的1710例患者在開始MMF治療后,50%以上患者的腎功能獲得改善(與開始MMF治療前相比,P<0.001),GFR斜率變化在開始MMF治療時為2.57 ml/(min.y)。因腎功能下降而開始MMF治療的患者中,CNI減量或撤除患者的GFR斜率變化分別為3.65 ml/(min.y)和2.31 ml/(min.y)。AR發生率分別為:可評估人群為2.5%,接受了1年以上隨訪的患者(1265例)為3%,完全撤除CNI的患者(103例)為2.9%。A、B、C組的AR發生率為3%,D組為1.5%。移植物丟失的發生率在可評估人群中為1.7%。來自老年人的移植物發生移植物丟失的危險有增高趨勢,A、B、C、D組移植物丟失發生率分別為3%、6%、5%和10%。    嚴重的藥物不良反應發生率:可評估人群為5%,隨訪1年以上者為5.5%。3.9%的患者引入MMF治療是由于既往治療方案的相關毒性問題。    結論:引入MMF可能對腎功能有益,甚至在移植后5年以后再引入也仍然有益。腎功能改善與因腎功能下降而引入MMF治療和減小CNI劑量或撤除CNI強烈相關。