全球已有11億人超重,5億人肥胖,由此引發(fā)的代謝異常令人無法想象。肥胖者并非都發(fā)生胰島素抵抗。只有引發(fā)胰島素抵抗的肥胖者才增加糖尿病的發(fā)病危險,沒有胰島素抵抗的肥胖人群降低體重并不能改變其糖尿病的發(fā)病危險,故尋找引發(fā)胰島素抵抗的標(biāo)志性特征顯得尤為重要。本屆ADA年會設(shè)有5個研討會就“脂肪細(xì)胞分化異常與胰島素抵抗”這一值得關(guān)注的問題進(jìn)行了討論。  血管周圍脂肪沉積與胰島素抵抗顯著相關(guān)  脂肪分布異常(如腹部脂肪沉積過多)是引發(fā)全身胰島素抵抗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。近年來,Gudkin等提出假設(shè),認(rèn)為血管周圍脂肪沉積過多對全身胰島素抵抗的影響更大。為了驗證這一假說,德國Bernd等利用正常血糖高胰島素鉗夾試驗測定了20例正常超重者胰島素抵抗的情況,同時應(yīng)用磁共振成像(MRI)檢測支氣管動脈周邊的脂肪沉積,獲取7段平面的平均值。

    結(jié)果表明,血管周邊脂肪沉積面積越大,全身胰島素抵抗越嚴(yán)重(r=0.641,P=0.0074),這種相關(guān)性獨立于年齡、性別以及腹內(nèi)和肝內(nèi)脂肪沉積之外,有可能成為糖尿病危險因素評估的重要標(biāo)志。 

    脂肪細(xì)胞分化相關(guān)基因   

    ENPP1  ENPP1基因的過度表達(dá)可引起全身胰島素抵抗。ENPP1K121Q是一種常見且決定ENPP1主要功能的基因多態(tài)性,與人類胰島素抵抗密切相關(guān)。過表達(dá)人ENPP1(K121K或K121Q)的3T3-L1脂肪細(xì)胞可發(fā)生分化成熟障礙。過表達(dá)ENPP1K121Q的轉(zhuǎn)基因鼠(C57/B16)經(jīng)12周高脂飲食后,小鼠空腹游離脂肪酸和甘油三酯(TG)水平均升高,胰島素水平升高25%,血糖水平亦升高。但小鼠體重輕、脂肪總量少,證明脂肪細(xì)胞在ENPP1作用下發(fā)生分化成熟障礙可誘導(dǎo)全身胰島素抵抗。  

    Ubc9  與SUMO相關(guān)的泛素結(jié)合酶Ubc9是脂肪分化的關(guān)鍵因素。研究者發(fā)現(xiàn),利用RNA干擾技術(shù)使3T3-L1前脂肪細(xì)胞Ubc9水平降低60%后,脂肪分化受到抑制,脂肪染色只有對照組的30%,同時過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)、脂聯(lián)素以及葡萄糖轉(zhuǎn)運子4(GLUT4)水平等均下降,葡萄糖攝取率也降低,說明抑制脂肪細(xì)胞分化的基因Ubc9可引起胰島素抵抗。  

    TXb15  新發(fā)現(xiàn)的發(fā)育轉(zhuǎn)錄因子TXb15在腹內(nèi)脂肪細(xì)胞(V)與皮下脂肪細(xì)胞(S)中的表達(dá)比例明顯不同。在體質(zhì)指數(shù)(BMI)<25 kg/m2、25~30 kg/m2以及>30 kg/m2者中,TXb15在V和S中的表達(dá)比例分別為36:1、5:1和1:5,說明腹內(nèi)脂肪細(xì)胞TXb15表達(dá)的明顯下降是腹內(nèi)脂肪積聚的重要原因。將3T3-L1前脂肪細(xì)胞過表達(dá)TXb15,可抑制脂肪細(xì)胞的分化與積聚,而羅格列酮可逆轉(zhuǎn)這種效應(yīng)。  

    脂素  脂素(lipin)轉(zhuǎn)基因小鼠的脂肪分化增加,脂肪細(xì)胞中TG合成增多,在高脂飲食下可以預(yù)防肌肉和肝臟的脂肪沉積。該轉(zhuǎn)基因小鼠的胰島素敏感性增加說明脂素基因是控制脂肪細(xì)胞分化的重要因素。  

    ChREBP  碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(ChREBP)基因是抑制葡萄糖轉(zhuǎn)化為TG的關(guān)鍵因素,缺失ChREBP基因的肥胖基因突變(ob/ob)小鼠,肥胖程度減輕,脂肪合成減少,血糖水平下降。用RNA干擾ChREBP基因的結(jié)果與上述情況相似,說明該基因可以控制葡萄糖向脂肪轉(zhuǎn)化。  

    11βHSD  11-β羥類固醇脫氫酶(11βHSD)分為2種亞型:11βHSD1使皮質(zhì)酮(E)轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇(F);11βHSD2起相反作用,將F轉(zhuǎn)化為E。11βHSD1轉(zhuǎn)基因鼠發(fā)生肥胖、高血壓和糖尿病,而11βHSD1基因敲除鼠在高脂飲食下則不發(fā)生上述疾病。因此11βHSD1的激活是引發(fā)腹型肥胖、高血壓和糖尿病的重要因素,用藥物特異性抑制11βHSD1的活性可用于代謝綜合征的治療。  

    總之,對脂肪分布異常與沉積機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)了許多藥物作用的新靶點,成為本屆年會的一大亮點。闡明這一發(fā)病機(jī)制對預(yù)防以2型糖尿病為首的全身代謝性疾病具有重大意義。