第67屆ADA年會(huì)上,胰島素抵抗(IR)研究進(jìn)展是熱點(diǎn)專題之一。胰島素抵抗是指體內(nèi)正常量的胰島素?zé)o法產(chǎn)生正常的生理效應(yīng), 或發(fā)揮正常生理效應(yīng)需要超過正常量胰島素。改善胰島素抵抗對(duì)2型糖尿病的治療有重要意義。  重新認(rèn)識(shí)現(xiàn)有藥物改善胰島素抵抗的作用  既往研究已證實(shí),降糖藥物(包括磺脲類、雙胍類及α葡萄糖苷酶抑制劑、格列酮類等)、降脂藥物和某些降壓藥均有一定的改善胰島素抵抗作用,但其作用特點(diǎn)及機(jī)制不盡相同。  格列酮類 在本屆年會(huì)報(bào)告中,多項(xiàng)研究涉及格列酮類藥物(以吡格列酮為代表)的作用機(jī)制及特點(diǎn)。Mori等發(fā)現(xiàn),降低血清胎球蛋白A是吡格列酮改善胰島素抵抗的可能機(jī)制之一。而Kutoh等的研究不僅再次證實(shí)吡格列酮能改善高胰島素血癥,而且發(fā)現(xiàn)吡格列酮還能糾正低胰島素血癥,即“雙向”調(diào)節(jié)胰島素水平。其糾正低胰島素血癥的機(jī)制可能與改善胰島素抵抗和(或)恢復(fù)高糖毒性或脂毒性引起的β細(xì)胞分泌功能抑制有關(guān)。 

    Ritabasu等應(yīng)用吡格列酮和二甲雙胍分別治療2型糖尿病患者4個(gè)月,發(fā)現(xiàn)在游離脂肪酸(FFA)升高的情況下,兩者均可增強(qiáng)胰島素凈作用(net insulin action),但機(jī)制不同。二甲雙胍能阻斷FFA對(duì)胰島素誘發(fā)糖攝取的抑制,而吡格列酮無此作用。吡格列酮能部分抑制FFA對(duì)肝糖原分解的刺激作用,并增強(qiáng)胰島素對(duì)糖原分解的抑制作用,而二甲雙胍則不能影響糖原分解。 

    此外, Kutoh等分別用二甲雙胍、那格列奈、米格列奈、格列美脲及吡格列酮單藥治療尚未服藥的新診斷糖尿病患者,發(fā)現(xiàn)治療3個(gè)月后只有吡格列酮能降低血尿酸,其機(jī)制可能與改善胰島素抵抗有關(guān),吡格列酮減少心血管事件的作用也可能與其改善尿酸、血脂、高密度脂蛋白膽固醇及脂聯(lián)素的異常相關(guān)。  過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ激動(dòng)劑治療2型糖尿病能顯著降低臟器內(nèi)甘油三酯含量,有人推測(cè)PPARα激動(dòng)劑和γ激動(dòng)劑聯(lián)用會(huì)有更顯著的效果。但Ravikumar經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn),PPARα激動(dòng)劑(苯扎貝特)和PPARγ激動(dòng)劑(吡格列酮)聯(lián)用時(shí),其降低肝臟和骨骼肌內(nèi)甘油三酯作用并未疊加,效果反而不如PPARγ激動(dòng)劑單藥治療。PPARα激動(dòng)劑和γ激動(dòng)劑聯(lián)用的效果需更多研究進(jìn)一步驗(yàn)證。 

    α葡萄糖苷酶抑制劑 Ishii等用米格列醇短期治療自發(fā)性2型糖尿病大鼠,發(fā)現(xiàn)不僅糖負(fù)荷后血糖和胰島素水平降低,而且脂肪負(fù)荷后血甘油三酯水平也下降。長(zhǎng)期(8周)治療可改善大鼠胰島素抵抗。 

    血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB) Itoh等發(fā)現(xiàn),與其他ARB相比,替米沙坦具有PPARγ介導(dǎo)的胰島素增敏作用,用于治療肥胖高血壓患者能更好地增強(qiáng)胰島素敏感性,因此更適用于患有高血壓的2型糖尿病患者降壓治療。 

     探尋改善胰島素抵抗新藥物  Zhang等報(bào)告,Zucker肥胖大鼠骨骼肌中腺苷水平升高。用選擇性腺苷A2B受體(A2BAR)阻斷劑-ATL801短期干預(yù)糖尿病KKAy小鼠2天后,可明顯提高小鼠的胰島素敏感性。該研究提示,腺苷在胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用,而A2BAR阻斷劑可阻斷腺苷的信號(hào)傳導(dǎo)途徑,通過降低蛋白激酶C-θ(PKC-θ)活性并增加胰島素受體底物(IRS)相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)而增加胰島素敏感性,故A2BAR阻斷劑有望成為新型胰島素增敏劑。 

    近來研究表明,大麻素受體拮抗劑利莫那班(rimonabant)可能通過減輕體重及內(nèi)臟脂肪改善糖代謝。Richey等通過6周高脂飲食建立了肥胖犬模型,并用利莫那班干預(yù)16周,發(fā)現(xiàn)利莫那班可減少犬內(nèi)臟脂肪和體重,此外還能完全恢復(fù)其胰島素敏感性,但Richey等認(rèn)為,該作用可能不依賴于降脂和降體重。  近期研究顯示,抗腫瘤藥物酪氨酸激酶抑制劑有可能提高2型糖尿病患者的胰島素敏感性,但其作用機(jī)制仍未明確。Prada等的研究表明,酪氨酸激酶抑制劑PD 153035能使肝臟、肌肉和脂肪組織的PI3-K/Akt途徑信號(hào)傳導(dǎo)增加,同時(shí)使炎癥前細(xì)胞因子及絲氨酸激酶表達(dá)降低,這可能是其提高胰島素敏感性、降低血糖的機(jī)制之一。  此外,Wang等發(fā)現(xiàn),龍艾(artemisia dracunculus) L提取物PMI-5011可通過增強(qiáng)KKAy小鼠骨骼肌細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)而增加胰島素敏感性。

    Lee等證明右旋肌醇(D-chiro-inositol)具有增加葡萄糖攝取和改善胰島素抵抗的作用,其機(jī)制可能與糖代謝通路激活有關(guān),但不包括PI3激酶AMPK信號(hào)傳導(dǎo)通路。Hwu等用抗抑郁藥物西布曲明治療肥胖亞裔患者,發(fā)現(xiàn)能減輕體重并增強(qiáng)胰島素敏感性,而且患者對(duì)該藥有良好的耐受性。  評(píng)價(jià)胰島素抵抗  美籍亞裔人種腰臀比和體質(zhì)指數(shù)(BMI)與胰島素抵抗及糖尿病的相關(guān)性較差,高胰島素正常血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)因過于繁瑣而不適合臨床常規(guī)開展。Hsu等提出了新的評(píng)價(jià)胰島素抵抗的公式,即log[空腹血糖(mg/dl)2×心率(次/分)3×甘油三酯(mg/dl)×糖化血紅蛋白(%)]。此公式計(jì)算值與鉗夾實(shí)驗(yàn)葡萄糖輸注率(GIR)有良好的相關(guān)性(r=0.83, P≤0.0001),有可能成為方便簡(jiǎn)易的胰島素抵抗評(píng)價(jià)指標(biāo),但其可靠性有待大樣本的人群研究驗(yàn)證。 

    Holman等報(bào)告,老年患者血糖升高的進(jìn)程較慢,年齡與單藥治療糖尿病失敗危險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。治療前高血糖狀態(tài)是二甲雙胍或格列本脲治療有效期的決定因素,而治療前胰島素抵抗程度對(duì)羅格列酮療效的影響更顯著。  其他治療方法  Kondo等用中強(qiáng)度電流刺激及熱療法(MET)治療高脂喂養(yǎng)小鼠及db/db小鼠,發(fā)現(xiàn)MET能上調(diào)小鼠肝臟、骨骼肌及胰腺中熱休克蛋白72(Hsp72)表達(dá),抑制細(xì)胞應(yīng)激信號(hào)途徑相關(guān)原癌基因表達(dá)產(chǎn)物c-jun N端激酶(JNK)的活性,從而明顯改善胰島素抵抗及β細(xì)胞功能。 

    非刺激性電興奮胃方法指在就餐時(shí)給予與胃不應(yīng)期同步的電興奮。Ludvik等對(duì)24例2型糖尿病患者采用微創(chuàng)置入性胃興奮裝置TANTALUS-TM系統(tǒng)進(jìn)行治療,1年后患者血糖水平和體重均明顯降低。  多元化注射裝置給糖尿病患者帶來更多選擇  本報(bào)訊 (記者 龍華)近日,諾和諾德公司研發(fā)的諾和銳及諾和銳30筆芯在我國(guó)上市。與人胰島素相比,胰島素類似物諾和銳及諾和銳30能更好地模擬生理性胰島素分泌,改善血糖控制,降低夜間低血糖風(fēng)險(xiǎn)。而今,將先進(jìn)的胰島素類似物與先進(jìn)的注射裝置相結(jié)合,是全球糖尿病患者胰島素治療的發(fā)展趨勢(shì)。 

    2年前在我國(guó)上市的諾和銳及諾和銳30特充,是筆芯預(yù)填充的注射裝置。此次諾和銳及諾和銳30筆芯的上市,將為我國(guó)100多萬使用諾和筆3的糖尿病患者進(jìn)行血糖控制提供方便,使他們不用告別手中的筆形注射器,就可體會(huì)到胰島素類似物治療帶來的益處。