今年,Nissen等在《新英格蘭醫學雜志》上發表了一篇對多項馬來酸羅格列酮臨床試驗進行薈萃分析的文章,引起了醫學界人士的廣泛重視。此次ADA年會上,有學者指出,雖然此薈萃分析得出了有統計學意義的結果,但該分析是一項回顧性薈萃分析,所納入的臨床試驗多數為以評價藥物降糖效果為目的(而不是以心血管安全性為研究終點)的短期試驗,在方法學上存在缺陷。要判斷馬來酸羅格列酮對心臟的影響,只能依靠對多中心、隨機、前瞻性、以臨床結局為終點的臨床試驗的數據分析或對多個以相同臨床結局為終點的隨機、控制性、前瞻性臨床試驗數據的薈萃分析。 

    目前,一項專門設計用于考察馬來酸羅格列酮是否有心臟保護作用的臨床試驗――RECORD(The Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes)研究正在進行中。該研究于2001年4月開始入選受試者,目前已有4458例2型糖尿病患者被隨機分組接受隨訪。其中2220例患者被隨機分配接受羅格列酮與二甲雙胍或磺脲類藥物聯合治療,2227例患者被隨機分配接受磺脲類藥物和二甲雙胍聯合治療(對照組)。研究的主要終點為各種心血管事件所導致的住院和死亡。研究的預計結束時間是2009年。  RECORD的研究者對該研究中平均隨訪3.75年的臨床試驗數據進行了中期分析,并將分析結果發表在《新英格蘭醫學雜志》上。分析結果顯示,羅格列酮組的217例受試者和對照組的202例受試者達到了試驗的主要研究終點(風險比為1.08,95%可信區間為0.89~1.31)。如果再加入接近初級終點的受試者,則風險比為1.11(95%可信區間為0.93~1.32)。主要終點(心血管原因導致的住院或死亡)的已裁定事件風險比分析結果見圖1。兩個試驗組的受試者在心肌梗死、心血管疾病所導致的死亡或所有原因所導致死亡方面沒有統計學顯著差異。但羅格列酮試驗組發生心衰的患者數多于對照組(風險比2.15,95%可信區間為1.30~3.57)。  該中期分析的結論是:①目前尚無法對馬來酸羅格列酮對研究終點的影響下結論;②在分析中沒有發現馬來酸羅格列酮增加心血管疾病所導致的死亡或所有原因所導致死亡的證據;③馬來酸羅格列酮增加心衰發生危險;④目前尚無足夠數據評價馬來酸羅格列酮對心梗的影響。值得強調的是,由于該中期分析所評估的數據沒有達到研究預先設定的在觀察時間內應得到的數據量,因此,尚缺乏足夠把握度對馬來酸羅格列酮心臟安全性進行肯定性評價。 

    在此之前,多項有關羅格列酮的前瞻性、多中心、大規模、隨機對照臨床試驗結果已經發布,其中包括ADOPT和DREAM研究。在這兩項研究中,羅格列酮的療效得到肯定,而未發現其增加心血管事件。  為期6年的ADOPT研究結果于2006年發表。該研究納入4351例2型糖尿病患者,他們被隨機分為羅格列酮、二甲雙胍或格列本脲單藥治療組,中位療程為4.0年。該研究的主要目的是,采用隨機分組的設計,比較包括馬來酸羅格列酮在內的口服降糖藥物單藥治療的有效性。主要研究報告發表后,葛蘭素史克公司進一步分析了ADOPT研究的數據,對所有主要心血管不良事件進行核查。在校正用藥暴露情況后,發現該人群中主要心血管不良事件實屬罕見,而且在各種治療中是相當的。羅格列酮與其他兩種常用的口服降糖藥――二甲雙胍和格列本脲比較,風險比為0.58~1.52,95%可信區間一致。而二甲雙胍已經被證實具有心臟保護作用。 

    DREAM試驗(雷米普利與羅格列酮治療減少糖尿病發病的評估)的數據也得到了相似的心血管事件結果。DREAM試驗在5269例糖耐量異常或空腹血糖異常者中,對羅格列酮(或雷米普利)長期治療能否降低2型糖尿病的風險進行評估。該試驗采用隨機、雙盲、2×2析因分析設計,患者隨機接受羅格列酮或安慰劑,以及雷米普利或安慰劑治療。  最初報告顯示,羅格列酮組與安慰劑組在心血管事件次要復合終點(心肌梗死、卒中、心血管死亡、確診的心衰、新發心絞痛和接受血運重建)方面無顯著差異。對次級終點的分析顯示,與服用安慰劑者相比,服用羅格列酮者的復合心血管事件風險比為1.37(95%可信區間為0.97~1.94,P=0.08)。

    葛蘭素史克公司對DREAM封存數據庫進行的意向治療分析結果顯示,羅格列酮組、雷米普利組和安慰劑組出現心血管事件的患者例數相近。  最近,McAfee等人利用美國Ingenix研究數據庫比較了服用不同降糖藥患者的心肌梗死和接受冠脈血運重建治療的風險。該數據庫涵蓋了26931例接受單藥治療的患者和4086例接受二藥聯合治療的患者的資料。研究結果表明,羅格列酮單藥治療組和二甲雙胍單藥治療組患者達到復合終點的風險沒有顯著差異(風險比1.07,95%可信區間0.85~1.34),羅格列酮單藥治療組和磺脲類單藥治療組比較的結果也相似(風險比0.82,95%可信區間0.67~1.02)。在與胰島素聯合治療方面,羅格列酮聯合治療組和其他降糖藥聯合治療組的受試者到達試驗終點的風險也沒有差異(風險比0.88,95%可信區間0.59~1.32)。

    研究的結論就是,盡管羅格列酮和另外兩種常用降糖藥在心肌梗死和冠脈血運重建風險上沒有統計學顯著差異,但從數據的趨勢來看,羅格列酮的風險可能介于磺脲類(發生率高)和二甲雙胍(發生率低)之間。既往的研究提示,磺脲類藥物對心臟的影響是中性的。 

     結語  總之,胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物(TZD)的相關臨床研究已證實:TZD可顯著延緩糖尿病前期向糖尿病的進展;對于新診斷的2型糖尿病患者,馬來酸羅格列酮長期控制血糖的能力強于格列本脲和二甲雙胍。而對于羅格列酮的心血管影響,在RECORD試驗結果揭曉以前,不妨拭目以待。當然,糖尿病患者往往存在高齡、肥胖、脂質代謝紊亂等危險因素,又是高血壓和心血管疾病的高危人群,這就要求臨床醫生在選擇降糖藥物治療時冷靜看待循證醫學證據,在充分考慮患者的個體因素的基礎上給予患者最合適的個體化治療。