盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展迅猛,但急性冠脈綜合征(ACS)的病死率和病殘率仍然較高,一直是心血管領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)之一。本文將綜合歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)、美國心臟病學(xué)會(huì)(ACC)/美國心臟學(xué)會(huì)(AHA)和蘇格蘭學(xué)院間指南協(xié)作網(wǎng)(SIGN)等公布的最新指南,概述β受體阻滯劑在ACS治療中的作用,并以美托洛爾為例,討論該類藥物在臨床中的具體應(yīng)用情況。  

    ACS治療策略  2007年6月14日,ESC公布了有關(guān)非ST段抬高型ACS(NSTE ACS)治療指南,該指南對ACS的分類與2002年美國ACC/AHA指南一致,分為ST段抬高型ACS(STE ACS)和NSTE ACS兩種類型。根據(jù)心電圖和心肌壞死標(biāo)志物水平,又將其分為非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)和不穩(wěn)定性心絞痛(UA)。治療策略亦與ACC/AHA指南高度吻合,即STEMI治療目標(biāo)是通過直接經(jīng)皮冠脈成形術(shù)或溶栓治療,迅速開通完全閉塞的罪犯血管,獲得徹底和持續(xù)的心肌再灌注。而NSTE ACS急性期治療策略主要為抗缺血、抗血小板聚集和抗凝,以及在特定高危病人中實(shí)施冠脈血運(yùn)重建術(shù)。 

    β受體阻滯劑在ACS治療中的作用和具體應(yīng)用 

    一、β受體阻滯劑對NSTE ACS的治療作用和臨床應(yīng)用 

    1. β受體阻滯劑對NSTE ACS的治療作用  ACC/AHA的NSTE ACS治療指南明確指出,理想的UA/NSTEMI治療措施須能達(dá)到2個(gè)目標(biāo):迅速緩解心肌缺血和預(yù)防嚴(yán)重血管事件(如死亡、MI或再發(fā)心梗)以及改善預(yù)后。ESC指南推薦的抗缺血治療藥物與ACC/AHA指南一致,包括硝酸酯、β受體阻滯劑和鈣拮抗劑。盡管大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)中評估這些藥物對NSTE ACS療效的數(shù)據(jù)相對匱乏,但對有關(guān)UA的小樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)匯總分析顯示,β受體阻滯劑可使MI的患病率降低13%,結(jié)合其在STEMI和梗死后二級預(yù)防中改善預(yù)后的積極療效,β受體阻滯劑應(yīng)作為NSTE ACS的一線抗心絞痛藥物。  β受體阻滯劑通過阻斷主要位于心肌細(xì)胞膜上的β1受體,降低心肌收縮力、竇房結(jié)頻率和房室結(jié)傳導(dǎo)速率,使心率減慢,收縮壓降低,心肌耗氧量減少。在UA/NSTEMI中使用β受體阻滯劑,主要得益于阻斷β1受體,導(dǎo)致心肌做功和氧需求量減少。心率減慢也可使舒張期延長,有利于改善冠脈血流和側(cè)支循環(huán)。  因此,今年6月ESC公布的NSTE ACS最新指南與之前的美國ACC/AHA指南完全一致,再次明確指出,沒有禁忌證的NSTE ACS病人都應(yīng)在發(fā)病早期、住院期和出院后長期應(yīng)用β受體阻滯劑,藥物劑量以能使靜息心率維持在50~60次/分的靶目標(biāo)水平為益。對于P-R間期超過0.24秒、Ⅱ/Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯但未置入起搏器者、哮喘和嚴(yán)重心功能不全者,不適宜在急性期給予 β受體阻滯劑治療。  

    2. β受體阻滯劑與硝酸酯類藥物聯(lián)合抗缺血治療  硝酸酯類藥物具有血管擴(kuò)張效應(yīng),使心臟前、后負(fù)荷和左心室舒張末期容積下降,心肌氧耗量隨之降低,再加上擴(kuò)張冠脈,改善側(cè)支循環(huán)等作用,其與β受體阻滯劑一樣,在ESC和ACC/AHA的最新指南中均被明確列為NSTE ACS抗缺血治療藥物。  然而,耐藥現(xiàn)象限制了該類藥物的持續(xù)使用。臨床上通過保持每日適當(dāng)?shù)摹盁o硝酸酯效應(yīng)間歇期(nitrate-free intervals)”來避免發(fā)生耐藥性,普通劑型應(yīng)采用“偏心給藥”法,或者選擇更優(yōu)的制劑如緩釋5-單硝酸異山梨酯(依姆多)等。依姆多通過采用先進(jìn)的Durules??R工藝技術(shù),實(shí)現(xiàn)了1天1次給藥,既可維持10~12小時(shí)的有效血藥濃度期,又使剩余10~12小時(shí)處于“低或無硝酸酯效應(yīng)期”,不僅起到了有效的抗缺血作用,又避免了耐藥性的發(fā)生,是一種理想的抗心絞痛藥物。  美國ACC/AHA最新版NSTE ACS指南特別描述道:幾乎所有ACS病人通常采用β受體阻滯劑與硝酸酯類聯(lián)合抗缺血治療,二者相互取長補(bǔ)短,相得益彰。硝酸酯類藥物可增加交感神經(jīng)緊張度,引起反射性心動(dòng)過速,β受體阻滯劑可抵消此類不良反應(yīng)。β受體阻滯劑顯著減慢心率后,可能增加左心室容量和舒張末期壓力和室壁張力,從而使心肌需氧量增加,聯(lián)用硝酸酯類藥物后可中和這一不良影響。因此,兩者聯(lián)合使用比任一藥物單獨(dú)使用都有更好的抗缺血作用。 

    3.美托洛爾在UA/NSTEMI中的具體應(yīng)用  靜脈和口服美托洛爾是臨床上使用最廣泛的選擇性β受體阻滯劑之一。發(fā)表于2007年4月《中華心血管病雜志》的《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》指出:無禁忌證時(shí),應(yīng)早期開始使用β受體阻滯劑。高危和進(jìn)行性靜息胸痛病人應(yīng)先靜脈給予β受體阻滯劑,然后口服,而大多中低危病人口服有效劑量β受體阻滯劑已足夠。以下給藥方案可供選擇:緩慢靜脈注射5 mg美托洛爾(1~2分鐘內(nèi)),每5分鐘給藥1次,共3次。最后1次靜脈注射后開始口服治療,美托洛爾25~50 mg,每6~8小時(shí)1次,共48小時(shí),之后維持用量25~100 mg,每日2次,有條件者應(yīng)使用緩釋片。每例病人的具體使用劑量應(yīng)根據(jù)臨床反應(yīng)來調(diào)整和決定,但應(yīng)使病人的靜息心室率維持在50~60次/分的目標(biāo)水平。  

    二、β受體阻滯劑在STEMI中的作用和應(yīng)用 

    1.β受體阻滯劑用于STEMI急性期治療  β受體阻滯劑通過抑制心肌收縮力,降低心臟指數(shù)、心率和動(dòng)脈血壓從而顯著減少心肌耗氧量,有效改善梗死心肌的氧供需平衡,明顯減輕STEMI病人的胸痛癥狀。β受體阻滯劑還可對抗兒茶酚胺引起的脂肪分解作用,從而降低血中游離脂肪酸濃度,進(jìn)一步降低氧消耗,改善心肌血供。發(fā)病早期使用β受體阻滯劑還可縮小梗死面積,挽救缺血心肌,減少室顫等惡性室性心律失常和再發(fā)MI等。  

    2. β受體阻滯劑作為心梗后二級預(yù)防的療效  對既往數(shù)十項(xiàng)研究(涉及3萬5千余例病人)綜合分析的結(jié)果結(jié)論性地證實(shí)MI后長期使用β受體阻滯劑,可通過降低心臟性死亡、猝死和再發(fā)MI等,使總死亡危險(xiǎn)下降20%~25%,而且這種獲益在各類人群(如糖尿病、高齡、輕度慢性阻塞性肺疾病和外周血管病等)的亞組分析中高度一致。因此,AHA/ACC在2006年更新版冠心病和其他動(dòng)脈粥樣硬化血管性疾病二級預(yù)防指南中明確推薦:無禁忌證的所有MI后病人都應(yīng)無限期終身使用β受體阻滯劑進(jìn)行二級預(yù)防。  但需要特別注意,并非目前臨床上所有β受體阻滯劑都具有MI后二級預(yù)防作用,獲得陽性結(jié)果的藥物包括普奈洛爾、美托洛爾、噻嗎洛爾、醋丁洛爾和卡維地洛,而阿替洛爾和氧烯洛爾等卻未顯示出有益的臨床療效。因此,MI后的二級預(yù)防應(yīng)選擇經(jīng)大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)有效的β受體阻滯劑,劑量也應(yīng)盡可能達(dá)到經(jīng)證實(shí)的有效靶劑量或最大耐受劑量(使靜息心率維持在50~60次/分),以期獲得明確改善病人預(yù)后的療效。 

    3.美托洛爾在STEMI急性期和二級預(yù)防中的具體應(yīng)用  COMMIT/CCS-2結(jié)果于2005年11月在Lancet上發(fā)表,2006年初美國ACC/AHA指南指定委員會(huì)專門發(fā)表評論文章指出,盡管COMMIT/CCS-2結(jié)果中β受體阻滯劑治療的總死亡率是中性的,但文章的綜合和亞組分析結(jié)果仍然顯示出β受體阻滯劑在血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定及心功能正常的STEMI病人中有明確治療價(jià)值,因此,委員會(huì)認(rèn)為,β受體阻滯劑在STEMI治療中的地位沒有改變。2007年2月SIGN最新公布的ACS指南在分析和評論了COMMIT/CCS-2研究結(jié)果后明確推薦:對于無心動(dòng)過緩或低血壓的ACS病人,Killip心功能Ⅰ級者應(yīng)立即靜脈給予β受體阻滯劑,然后口服。 

    2004年ACC/AHA STEMI指南推薦的美托洛爾使用方法與COMMIT/CCS-2研究一致,即發(fā)病24小時(shí)內(nèi),在排除心功能異常、支氣管哮喘、持續(xù)性低血壓(收縮壓<100 mmHg)、心動(dòng)過緩(心率<60次/分)和房室傳導(dǎo)阻滯(P-R間期>0.24秒)等禁忌證的前提下,應(yīng)盡快以每分鐘1 mg的速度緩慢靜推美托洛爾針劑3支,每支5 mg,共15 mg。每注射完1支需間隔約5分鐘,如果心率下降至50次/分以下或收縮壓<90 mmHg,則停止后續(xù)注射,否則注射完3支。靜脈注射完成后再觀察15分鐘,若病人的血液動(dòng)力學(xué)仍然穩(wěn)定,則開始口服普通美托洛爾片劑,每6小時(shí)1次,每次50 mg,共200 mg,持續(xù)48小時(shí)。以后使用琥珀酸緩釋劑型美托洛爾200 mg,每日1次(或酒石酸普通劑型美托洛爾100 mg每日2次),住院期間維持治療,出院后終身使用進(jìn)行二級預(yù)防。 

     綜上所述,在各級ACS治療指南中,無論是在急性期治療還是長期維持治療的藥物推薦中,β受體阻滯劑均占有重要地位,已成為心血管領(lǐng)域最常用的藥物之一。盡管β受體阻滯劑的臨床應(yīng)用史已長達(dá)40余年,特別是近年來隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展,其在缺血性心臟病、慢性收縮性心力衰竭等疾病中改善預(yù)后的重要臨床價(jià)值已被完全確立,但其臨床應(yīng)用還明顯不足。中國的一項(xiàng)涉及近2000家醫(yī)院的調(diào)查顯示,β受體阻滯劑在STEMI/NSTEMI和MI后二級預(yù)防中常規(guī)使用率僅為43%和35%,且平均劑量僅相當(dāng)于有效劑量的四分之一左右。因此,如何將各級指南推薦的有關(guān)β受體阻滯劑的結(jié)論性證據(jù)盡快付諸臨床實(shí)踐,使指南與實(shí)踐之間的差距進(jìn)一步縮小,使β受體阻滯劑的應(yīng)用更加規(guī)范,仍然是臨床醫(yī)生面臨的重大挑戰(zhàn)之一。