動(dòng)脈粥樣硬化性心腦血管疾病嚴(yán)重危害人類健康,在發(fā)達(dá)國(guó)家被稱為“頭號(hào)殺手”,是世界范圍內(nèi)的主要死亡原因。1990年全世界死亡人數(shù)約為5050萬人,其中冠心病死亡人數(shù)高達(dá)626萬人,居首位;腦血管病死亡人數(shù)約為438萬人,居第二位。我國(guó)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)病率雖低于西方國(guó)家,但近年呈上升趨勢(shì)。據(jù)政府有關(guān)部門報(bào)告,1957年至1997年,我國(guó)心腦血管疾病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的比例已由 12.07%升至39.4%。

    病因?qū)W研究進(jìn)展相對(duì)滯后  目前認(rèn)為AS由遺傳和環(huán)境因素相互作用所致  自1904年動(dòng)脈粥樣硬化(atheroselerosis,AS)一詞被正式提出,基礎(chǔ)和臨床學(xué)科對(duì)AS的研究已有百余年,其防治技術(shù)也取得了很大的進(jìn)步。但目前AS的防治還沒有根本性的突破,離攻克這一疾病還存在一定距離。究其根本,是由于AS的病因?qū)W研究相對(duì)滯后。  由于AS的發(fā)病過程十分復(fù)雜,故其確切病因至今尚未完全闡明。一般認(rèn)為AS系由多個(gè)遺傳和環(huán)境因素相互作用所致,習(xí)慣上將其稱為AS危險(xiǎn)因素,共分三類:①主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,如吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病和肥胖等;②新顯現(xiàn)的危險(xiǎn)因素,如高同型半胱氨酸血癥等;③潛在的危險(xiǎn)因素,如年齡、性別等。其中血脂異常、高血壓和糖尿病是最早被公認(rèn)的重要危險(xiǎn)因素。

    對(duì)疾病性質(zhì)的認(rèn)識(shí) 從脂質(zhì)堆積到炎癥過程 1856年,德國(guó)病理學(xué)家Virchow提出AS的炎癥理論,認(rèn)為AS病變是動(dòng)脈內(nèi)膜的炎癥反應(yīng),但未能引起足夠重視。1863年,Virchow又提出AS的脂質(zhì)浸潤(rùn)理論,認(rèn)為AS主要是因血漿脂質(zhì)水平增高所致。直至1999年,華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Ross教授提出AS病變是一種動(dòng)脈血管的慢性炎癥,認(rèn)為各種危險(xiǎn)因素都是通過誘導(dǎo)動(dòng)脈炎癥反應(yīng)而引發(fā)AS病變,因此,抑制炎癥反應(yīng)是改善AS病變的重要措施。

    對(duì)病變的認(rèn)識(shí)  從斑塊大小到斑塊性質(zhì)  一百年來對(duì)AS病理生理學(xué)研究的突出進(jìn)展是人們對(duì)AS病變的認(rèn)識(shí),由重視斑塊的大小到重視斑塊性質(zhì)的轉(zhuǎn)變。1976年,Rusell提出“損傷-反應(yīng)”學(xué)說,他認(rèn)為各種危險(xiǎn)因素(包括血壓的變化、緊張抑郁、高糖高脂及化學(xué)損傷等)造成動(dòng)脈內(nèi)膜損傷,體現(xiàn)在AS病變發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)。由于AS斑塊逐漸增大,導(dǎo)致血管狹窄、遠(yuǎn)端缺血,從而引發(fā)臨床癥狀。該理論認(rèn)為冠心病的發(fā)病與否取決于斑塊的成熟程度,即斑塊大小。臨床上按斑塊導(dǎo)致管腔狹窄程度(4個(gè)等級(jí))來確定病變的嚴(yán)重性。臨床治療以處理狹窄的“肇事”血管部位、恢復(fù)血流暢通作為最終目標(biāo)。  然而在臨床上,大部分心梗發(fā)生在管腔狹窄并不嚴(yán)重、但存在斑塊破裂的血管,顯然與上述理論不符。由此,1989年Muller等開始了關(guān)于急性心血管疾病觸發(fā)性研究,描述了“動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易于破裂”的現(xiàn)象,提出斑塊穩(wěn)定性的問題。這也是近20年來動(dòng)脈粥樣硬化研究的一大進(jìn)展。  是什么因素促使“寂靜”的AS斑塊向破裂斑塊轉(zhuǎn)變?其中有兩方面原因:①危險(xiǎn)因素在破裂部位引起炎癥反應(yīng),導(dǎo)致斑塊的穩(wěn)定性降低;②1995年Shah等提出,巨噬細(xì)胞可能通過釋放基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)溶解細(xì)胞外基質(zhì),導(dǎo)致斑塊破裂。  在此概念下,臨床上出現(xiàn)大量診斷斑塊穩(wěn)定性的輔助性指標(biāo),如氧化低密度脂蛋白(oxLDL),C反應(yīng)蛋白(CRP),特別是高敏CRP。其他指標(biāo)還有CD40配體、白細(xì)胞介素-6等。臨床治療也轉(zhuǎn)向以穩(wěn)定斑塊為目的,如他汀降脂,抗氧化劑對(duì)抗血管炎癥并抑制MMPs活性,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)保護(hù)內(nèi)皮功能等。

    對(duì)血管事件的認(rèn)識(shí) 從斑塊破裂到粥樣血栓形成   有研究表明,單純的斑塊破裂本身并不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心腦血管事件,而在斑塊破裂基礎(chǔ)上的血栓形成――粥樣血栓形成,才是急性冠脈綜合征等臨床缺血事件發(fā)生的主要原因。斑塊破裂后,在凝血系統(tǒng)作用下,血小板最先到達(dá)內(nèi)皮細(xì)胞激活部位,導(dǎo)致粥樣血栓形成?？梢?血小板不僅在激發(fā)炎癥、促進(jìn)AS病變發(fā)生發(fā)展過程中具有作用,而且在斑塊破裂后血栓形成中也至關(guān)重要。因此,抗血小板治療是一個(gè)重要措施,臨床給予阿司匹林100 mg/d已被循證醫(yī)學(xué)證實(shí)為最有效的預(yù)防手段。

    AS免疫機(jī)制的提出  oxLDL啟動(dòng)天然免疫反應(yīng)通過APC激活獲得性免疫   近年對(duì)病因?qū)W的基礎(chǔ)研究雖有進(jìn)展,但根本問題并沒有解決:危險(xiǎn)因素如何引起炎癥?連接脂質(zhì)代謝異常與炎癥過程之間的橋梁到底是什么?   1999年,美國(guó)免疫學(xué)家Janeway提出天然免疫的模式識(shí)別理論,強(qiáng)調(diào)天然免疫對(duì)獲得性免疫的指導(dǎo)和調(diào)控作用,指出抗原遞呈細(xì)胞(APC)是緊密連接天然免疫與獲得性免疫的橋梁。  近年有學(xué)者提出AS免疫理論,認(rèn)為AS始于動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)聚積和修飾產(chǎn)物的天然免疫反應(yīng)。AS實(shí)際上是脂質(zhì)代謝障礙產(chǎn)生的氧化修飾產(chǎn)物如(oxLDL)作用于血管壁而啟動(dòng)了天然免疫反應(yīng)。天然免疫被激活后通過APC激活獲得性免疫,最終引發(fā)血管炎性損傷,導(dǎo)致AS病變。顯然,1983年Steinberg提出的氧化應(yīng)激理論,已強(qiáng)調(diào)了oxLDL在AS病變發(fā)生的中心地位。oxLDL并非只通過清道夫受體給單核細(xì)胞輸送膽固醇以促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成,其本身就是一種內(nèi)源性病原相關(guān)分子模式,通過相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑控制炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng),引發(fā)免疫性炎癥反應(yīng)。所以抗氧化治療(如丙丁酚500 mg/d)可抑制LDL被氧化,減少oxLDL,不僅在動(dòng)脈粥樣硬化形成階段抑制斑塊增長(zhǎng),還可通過降低炎癥的過程穩(wěn)定斑塊,為臨床提供了新的治療手段。

    展 望  AS免疫機(jī)制的研究盡管取得較大進(jìn)展,但仍需完善,需有更多研究對(duì)一些重要的觀點(diǎn)加以證實(shí),并達(dá)成共識(shí)。加強(qiáng)AS免疫機(jī)制的研究,確定AS的免疫學(xué)性質(zhì),尤其是探索天然免疫在AS炎癥過程中的作用,是一個(gè)極具臨床前景的研究領(lǐng)域,特別是對(duì)幾種免疫細(xì)胞和模式識(shí)別受體的研究。  在臨床治療手段上,還應(yīng)從新的理論角度研究他汀、阿司匹林、ACEI等在AS防治中的作用,對(duì)使用丙丁酚進(jìn)行抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的防治作用也需有新的認(rèn)識(shí)。