抗血小板治療始終是穩(wěn)定型心絞痛患者的主要治療方法之一,2006年,歐洲心臟病學(xué)會(ESC)發(fā)布了穩(wěn)定型心絞痛診療指南,該指南綜合諸多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和資深心臟病學(xué)專家的意見,對該病的診療作了系統(tǒng)介紹。我們現(xiàn)將其中有關(guān)抗血小板藥物的部分內(nèi)容摘錄出來介紹給大家,并特請中國人民解放軍總醫(yī)院李小鷹教授和上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院施仲偉教授結(jié)合自己的臨床體會,對這部分內(nèi)容進行深入分析,以饗讀者。     

    小劑量阿司匹林    大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明,阿司匹林仍是防治動脈血栓形成藥物治療的基石。長期服用阿司匹林(≥75 mg/d)會不可逆抑制血小板內(nèi)的環(huán)氧合酶-1(COX-1),從而抑制血栓素形成,進而起到抑制血小板聚集的作用。阿司匹林的最佳劑量范圍為75~150 mg/d,高于或低于此劑量范圍會使患者的獲益減少。針對急性冠脈綜合征進行的CURE研究的隊列分析結(jié)果顯示,與阿司匹林用量≤100 mg/d的患者相比,阿司匹林用量≥200 mg/d的患者心血管事件發(fā)生危險相對增加,提示阿司匹林的最佳劑量范圍為75~150 mg/d。目前比較不同劑量阿司匹林療效的隨機研究仍然較少。     

     氯吡格雷    氯吡格雷和噻氯匹定均屬于噻吩并吡啶類藥物,它們均通過非競爭性抑制ADP受體起作用,其抗栓療效和阿司匹林相當(dāng)。噻氯匹定在卒中和接受經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)患者中的療效已得到證實,但由于其可能導(dǎo)致粒細胞減少、血栓性血小板減少性紫癜及其他不良反應(yīng),近年來已逐步被氯吡格雷替代。CAPRIE研究比較了氯吡格雷在穩(wěn)定型心絞痛患者中的療效,該研究包括3個樣本量一致的人群(既往心肌梗死、既往卒中和既往患外周動脈疾病)。與325 mg/d阿司匹林(服用該劑量阿司匹林所產(chǎn)生療效可能較75 mg/d阿司匹林差)相比,75 mg/d氯吡格雷療效略優(yōu)(每年發(fā)生心血管病的絕對危險降低0.51%,P=0.043)。亞組分析結(jié)果顯示,氯吡格雷的優(yōu)勢僅表現(xiàn)在外周動脈疾病組。盡管阿司匹林劑量較大,但其所致胃腸道出血的發(fā)生率僅略高于氯吡格雷(治療1.9年后出血率為2.66%對1.99%)。由于該研究中阿司匹林的劑量(325 mg/d)并非其最佳劑量,因此氯吡格雷的療效優(yōu)勢可能被高估。CAPRIE研究未納入不耐受阿司匹林的患者,因此沒有與安慰劑相比時氯吡格雷導(dǎo)致消化道出血發(fā)生率的數(shù)據(jù)。氯吡格雷價格高于阿司匹林,對不耐受阿司匹林且動脈血栓發(fā)生危險顯著增高的患者可考慮使用。冠脈支架置入或急性冠脈綜合征患者早期需聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷,但目前這種聯(lián)合治療并不適用于穩(wěn)定型心絞痛患者。此外,氯吡格雷會增加接受冠脈搭橋術(shù)患者的出血發(fā)生率。   

    另一個引起廣泛爭議的問題是,氯吡格雷抗血小板時的療效差異是藥物之間的相互作用引起的,導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因在于,氯吡格雷是通過CYP3A4介導(dǎo)的代謝過程轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物的。Lau等的研究顯示,阿托伐他汀對氯吡格雷抗血小板聚集的功能具有劑量依賴性的抑制作用,而普伐他汀則無類似作用。該研究還顯示,部分抑制(紅霉素、醋竹桃霉素)或誘導(dǎo)(利福平)CYP3A4活性的抗生素與氯吡格雷之間可發(fā)生相互作用。另一項研究顯示,氯吡格雷與小劑量阿托伐他汀(10 mg/d)間無相互作用。關(guān)于親脂性他汀類藥物(阿托伐他汀、辛伐他汀或氟伐他汀)是否能削弱接受PCI的患者服用300 mg負荷劑量氯吡格雷的療效問題,目前研究結(jié)論各不相同。阿托伐他汀或辛伐他汀對600 mg負荷劑量氯吡格雷的療效無影響。觀察性回顧性定群研究未發(fā)現(xiàn)氯吡格雷和他汀類藥物聯(lián)合治療對患者的轉(zhuǎn)歸會產(chǎn)生影響,但目前尚無設(shè)計良好的前瞻性研究結(jié)果證實這一結(jié)論。大型注冊研究GRACE研究證實,對服用氯吡格雷的患者聯(lián)合使用他汀類藥物會使他們獲得額外益處。由此可知,文獻對于氯吡格雷和他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用時療效的結(jié)果并不一致,目前對親脂性他汀類藥物和氯吡格雷聯(lián)合治療的相互作用還不清楚。     

    雙嘧達莫    雙嘧達莫的抗栓作用弱,且其冠脈竊血作用將加重患者的缺血癥狀,因此不推薦用于穩(wěn)定型心絞痛患者的抗栓治療。     

    阿司匹林抵抗    人們對“阿司匹林抵抗”相關(guān)問題進行許多討論,但這種定義本身是錯誤的。“阿司匹林抵抗”可被描述為“盡管進行了治療但仍發(fā)生了心血管事件(治療失敗)”,或“通過各種實驗室檢查確定患者對阿司匹林的藥理作用有抵抗”。目前尚無診斷“阿司匹林抵抗”的金標(biāo)準(zhǔn)。在對“抵抗”下結(jié)論并找到合適處理方法之前,還需進行更多研究,因此目前這種“抵抗”仍僅是一個研究領(lǐng)域的問題,目的是探索如何對阿司匹林治療反應(yīng)不佳的患者進行檢測和處理。同樣,“氯吡格雷抵抗”問題也浮出水面,但人們也尚不知如何處理。