2型糖尿病以胰島素抵抗和進(jìn)行性胰島細(xì)胞功能衰退為主要特征,兩者在糖尿病自然病程不同階段所起作用不同,而這些不同正是臨床醫(yī)生在選擇糖尿病個(gè)體化治療方案時(shí)必須加以考慮的問(wèn)題。UKPDS研究顯示:在確診糖尿病后的前6年期間,接受口服降糖藥治療的患者早期加用胰島素可使糖化血紅蛋白(HbA1c)保持在7%。DCCT及EDIC研究均支持早期、強(qiáng)化應(yīng)用胰島素以降低總體微血管并發(fā)癥發(fā)生率。更佳的血糖控制還可能減輕細(xì)胞功能受損,使其得到休息,有助于減輕胰島素抵抗,并且減輕脂毒性和糖毒性。因此,早期啟用胰島素治療使血糖盡快控制達(dá)標(biāo)已經(jīng)成為很多醫(yī)生進(jìn)行糖尿病初始治療的新理念。

    眾所周知,血糖正常的健康者進(jìn)餐時(shí)有較大量的胰島素呈雙時(shí)相分泌,第一時(shí)相抑制肝糖釋放,第二時(shí)相刺激葡萄糖攝取。2型糖尿病患者出現(xiàn)第一時(shí)相胰島素分泌缺陷,從而易出現(xiàn)餐后高血糖。因此,胰島素治療目標(biāo)是應(yīng)用各種類(lèi)型的胰島素制劑,模擬內(nèi)源性胰島素分泌的基礎(chǔ)―餐時(shí)模式,以達(dá)到接近生理狀態(tài)的血糖控制目標(biāo)。目前,胰島素類(lèi)似物被認(rèn)為更接近生理性胰島素分泌,在療效、安全性及方便性方面均有很大提升,是胰島素治療的更佳選擇。在基礎(chǔ)胰島素治療方面,長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物在方便性和安全性上比中性魚(yú)精蛋白胰島素(NPH)更優(yōu),對(duì)于病程較短、β細(xì)胞尚有一定功能的患者是一種合適的選擇。預(yù)混胰島素類(lèi)似物兼顧了方便性與療效,是胰島素治療的重要手段,尤其對(duì)HbA1c較高、β細(xì)胞功能較差的患者,比基礎(chǔ)胰島素治療更易達(dá)標(biāo)。基礎(chǔ)―餐時(shí)胰島素通常用于那些病程較長(zhǎng)、 HbA1c高、β細(xì)胞功能很差且需要強(qiáng)化胰島素治療的患者。臨床醫(yī)生一般根據(jù)HbA1c、空腹血糖水平、餐后血糖水平,以及生活方式和飲食習(xí)慣等選擇適合的胰島素治療方案。應(yīng)強(qiáng)調(diào)胰島素治療方案的個(gè)體化,在減少低血糖發(fā)生的同時(shí)使患者達(dá)到并維持個(gè)人的血糖控制目標(biāo)。為便于臨床醫(yī)生制定最佳治療策略以使患者HbA1c水平達(dá)到確定目標(biāo),美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(ACE)/美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)(AACE)于2007年5月共同制定了2型糖尿病血糖控制流程圖,并根據(jù)HbA1c水平,對(duì)初次接受和已經(jīng)接受治療的患者提出非常清晰的治療指南。首次或最近HbA1c水平與血糖檢測(cè)值作為糖尿病病程和胰島細(xì)胞功能的間接標(biāo)志,被應(yīng)用于指導(dǎo)治療方案的選擇。對(duì)于已接受胰島素治療的患者,只要其HbA1c水平在6%~6.5%,就可以維持目前的治療。而對(duì)于HbA1c水平較高(6.5%~8.5%)的患者,口服降糖藥的各種聯(lián)合方案、腸促胰島素類(lèi)似物(不適于和胰島素聯(lián)合應(yīng)用)及預(yù)混、速效或長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物等都是合理的選擇。當(dāng)HbA1c>8.5%,應(yīng)推薦使用基礎(chǔ)―餐時(shí)或預(yù)混胰島素類(lèi)似物治療(圖1)。

    門(mén)冬胰島素30注射液(諾和銳30)是一種雙時(shí)相胰島素類(lèi)似物,由門(mén)冬胰島素組成,含有30%可溶性門(mén)冬胰島素和70%精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門(mén)冬胰島素。餐時(shí)注射時(shí),與雙時(shí)相人胰島素70/30相比,諾和銳30能更好地控制餐后血糖。1-2-3研究是針對(duì)新型預(yù)混胰島素類(lèi)似物諾和銳30的應(yīng)用方案而設(shè)計(jì)的,結(jié)果發(fā)現(xiàn),每日2次或3次使用諾和銳30,對(duì)HbA1c的控制明顯好于每日1次注射,而且雖注射次數(shù)增加,低血糖發(fā)生率并不增加。2005年進(jìn)行的一項(xiàng)治療達(dá)標(biāo)試驗(yàn)在經(jīng)口服降糖藥治療血糖控制不能達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者中,評(píng)價(jià)兩種開(kāi)始胰島素治療的方法,以比較每日2次諾和銳30和每日1次甘精胰島素治療在初次使用胰島素治療的2型糖尿病受試者中的安全性和有效性。初始諾和銳30胰島素治療能全面顯著地改善血糖控制,與每日1次甘精胰島素相比,研究結(jié)束時(shí)HbA1c較低。對(duì)于進(jìn)入研究時(shí)HbA1c>8.5%的受試者,諾和銳30與甘精胰島素相比,在降低HbA1c方面更為有效。根據(jù)本研究結(jié)果,諾和銳30比甘精胰島素更為有效,是從未用過(guò)胰島素而經(jīng)口服降糖藥治療不能良好控制血糖的2型糖尿病患者開(kāi)始胰島素治療的恰當(dāng)選擇,尤其對(duì)于那些開(kāi)始胰島素治療前HbA1c>8.5%的患者。4-T研究(The Treating To Target in Type 2 Diabetes)是在英國(guó)和愛(ài)爾蘭的57個(gè)中心進(jìn)行的為期3年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。該研究納入706例應(yīng)用最大劑量磺脲類(lèi)和二甲雙胍(不包括噻唑烷二酮類(lèi))而血糖控制欠佳的2型糖尿病患者,評(píng)價(jià)加用基礎(chǔ)(地特胰島素)、餐時(shí)(諾和銳)、預(yù)混(諾和銳30)等不同種類(lèi)胰島素的降糖效果和安全性。這些患者被給予每日2次諾和銳30注射,每日1次(可以2次)Detemir胰島素,或門(mén)冬胰島素聯(lián)合飲食控制。2007年9月正式公布的該研究第1年結(jié)果顯示,在降糖效果上,餐時(shí)和預(yù)混胰島素方案相似,優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素治療。但使用餐時(shí)和預(yù)混胰島素時(shí)的低血糖事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和患者體重增加量亦高于基礎(chǔ)胰島素。對(duì)于基線HbA1c≤8.5%的患者,基礎(chǔ)與餐時(shí)胰島素或預(yù)混胰島素治療的血糖控制水平相似。而對(duì)于基線HbA1c>8.5%的患者,餐時(shí)或預(yù)混胰島素的血糖控制效果明顯好于基礎(chǔ)胰島素(表1)。這個(gè)結(jié)果對(duì)于根據(jù)患者基線HbA1c水平的高低來(lái)選擇使用何種胰島素起始治療方案有一定啟示。

    4-T研究第1年的結(jié)果也顯示,三組患者的達(dá)標(biāo)率均不高,若以HbA1c=6.5%為目標(biāo),達(dá)標(biāo)率僅為16%,以HbA1c=7.0%為目標(biāo)時(shí),也不過(guò)39%。要更好地血糖控制,大部分患者都需要一種以上的胰島素方案,因此4-T研究在后兩年將觀察胰島素聯(lián)合治療的效果。4-T研究將對(duì)2型糖尿病胰島素治療中一些關(guān)鍵問(wèn)題的解決具有獨(dú)特作用。  總之,參考各種糖尿病治療指南,同時(shí)根據(jù)不同糖尿病患者的實(shí)際情況,科學(xué)合理地設(shè)計(jì)胰島素治療方案,使胰島素治療方便、安全地起始并強(qiáng)化直至達(dá)到血糖控制目標(biāo)是臨床醫(yī)生實(shí)施個(gè)體化糖尿病治療方案的重要步驟。