丙肝病毒出現(xiàn)利巴韋林耐受NS5B突變的鑒定

【?2004-01-01 發(fā)布?】　臨床報(bào)道

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最新研究發(fā)現(xiàn)，利巴韋林（RBV）能夠作為丙肝病毒（HCV）感染患者體內(nèi)HCV RNA的弱誘變劑。而且，RBV耐受突變選擇NS5B上的單一氨基酸置換提示，RBV能夠直接與HCV RNA聚合酶相互作用、影響酶的活性。

美國(guó)南加州大學(xué)Keck醫(yī)學(xué)院的Kung-Chia Young博士指出，利巴韋林（RBV）是一種鳥苷類似物，能夠在體外通過引發(fā)致死性突變、抑制RNA聚合酶而發(fā)揮抗丙肝病毒（HCV）的作用，但其臨床治療作用的機(jī)制仍不清楚。

為證實(shí)RBV能夠在體內(nèi)既作為RNA誘變劑、又抑制病毒RNA合成，研究人員分析了接受RBV、安慰劑或干擾素α（IFN-α）單一治療的患者體內(nèi)HCV RNA非結(jié)構(gòu)（N S）5B區(qū)核苷酸序列的進(jìn)化。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與IFN-α或安慰劑組相比，RBV組的HCV RNA準(zhǔn)物種進(jìn)化率輕度加快。RBV經(jīng)常引起A至G和U至A突變。值得注意的是，在RBV治療期間，感染1基因型HCV的全部患者（5例）均出現(xiàn)NS5B的第415氨基酸Phe至Tyr（F415Y）突變。而且，終止治療后，一些患者再次出現(xiàn)親代415F株。

研究人員還利用Huh7細(xì)胞內(nèi)HCV亞染色體組復(fù)制子，調(diào)查了NS5B415氨基酸置換對(duì)HCV RNA復(fù)制的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用RBV治療復(fù)制子細(xì)胞時(shí)，能夠以劑量依賴方式降低HS5B415F復(fù)制子的HCV RNA水平，但對(duì)NS5B415Y無(wú)效。

NS5B蛋白的三維建模與結(jié)構(gòu)分析顯示，415氨基酸位于拇指亞域的P螺旋區(qū)，該區(qū)能夠與RNA結(jié)合裂隙兩側(cè)模板引物的小溝相互作用。

Young博士認(rèn)為，NS5B F415Y突變是RBV耐受突變。

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