過去１０年中，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療策略取得了多項(xiàng)重要進(jìn)展。第一，認(rèn)識(shí)到早期診斷和治療很重要。第二，緩解病情抗風(fēng)濕藥（ＤＭＡＲＤｓ）的聯(lián)合治療非常有效。第三，作用于細(xì)胞因子（如ＴＮＦ－α和白介素１）的藥物是有效治療方法。第四，現(xiàn)在已越來越多地意識(shí)到，治療轉(zhuǎn)歸評(píng)估必須包括對(duì)重要并存疾病（尤其是心血管疾病和骨質(zhì)疏松癥）的分析。

    早期診斷和治療

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在早期就可發(fā)生關(guān)節(jié)損害。３０％病人在診斷時(shí)有骨質(zhì)侵蝕的放射學(xué)證據(jù)，在２年時(shí)，這種比例上升至６０％。骨質(zhì)侵蝕和畸形大多不可逆。診斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎后３個(gè)月內(nèi)即開始ＤＭＡＲＤｓ治療至關(guān)重要。

不能僅憑一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查來確定診斷，使用與臨床因素有關(guān)的７項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)有助于診斷。診斷標(biāo)準(zhǔn)是：晨僵；３個(gè)或３個(gè)以上關(guān)節(jié)區(qū)域的關(guān)節(jié)炎；手關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎；對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕結(jié)節(jié)；血清類風(fēng)濕因子水平升高；放射學(xué)改變。許多其他綜合征，包括持續(xù)數(shù)周的自限性病毒疾病，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎很相像。因此，前４項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)必須存在至少６周才能診斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，但這樣可延誤治療數(shù)月或數(shù)年。環(huán)瓜氨酸肽（ＣＣＰｓ）的抗體，雖然在就診時(shí)敏感性只有５０％～６５％，但特異性很高（９０％～９８％），對(duì)早期診斷很有用。

    一般治療原則

美國(guó)類風(fēng)濕病學(xué)會(huì)最近發(fā)表了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的指南（圖１）。所有治療都不能根治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。治療目標(biāo)是：緩解與關(guān)節(jié)有關(guān)的癥狀；恢復(fù)全部功能；采用ＤＭＡＲＤｓ藥物維持病情緩解。所有病人在出現(xiàn)癥狀后３個(gè)月內(nèi)都要接受風(fēng)濕科醫(yī)師評(píng)估，以便所有病人在出現(xiàn)癥狀３個(gè)月時(shí)都能得到ＤＭＡＲＤｓ治療。臨床醫(yī)師可采用美國(guó)類風(fēng)濕病學(xué)會(huì)有關(guān)改善的標(biāo)準(zhǔn)來定量判斷治療改善情況。

藥物治療

治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物分為３大類：非類固醇類抗炎藥（ＮＳＡＩＤｓ）、皮質(zhì)類固醇和ＤＭＡＲＤｓ。

    ＮＳＡＩＤｓ

ＮＳＡＩＤｓ在病人出現(xiàn)癥狀的最初幾周特別有用，原因是在確診類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎之前，這些藥物可以部分緩解疼痛和晨僵。但ＮＳＡＩＤｓ不能延緩疾病進(jìn)展，長(zhǎng)期治療時(shí)必須合用ＤＭＡＲＤｓ。這兩類藥物，短期使用都能被良好耐受，但長(zhǎng)期使用可引起消化道潰瘍、穿孔和出血。

最近已經(jīng)開始使用環(huán)氧合酶－２（ＣＯＸ－２）抑制劑，胃和十二指腸潰瘍的發(fā)生率可較傳統(tǒng)ＮＳＡＩＤｓ下降５０％。在ＮＳＡＩＤｓ療法中加入質(zhì)子泵抑制劑也可減少與傳統(tǒng)ＮＳＡＩＤｓ相關(guān)的出血性潰瘍。ＣＯＸ－２的療效并不好于價(jià)格較便宜的老ＮＳＡＩＤｓ。傳統(tǒng)ＮＳＡＩＤｓ和ＣＯＸ－２抑制劑都可使敏感病人出現(xiàn)液體潴留增加、高血壓加重和腎功能障礙。

    皮質(zhì)類固醇

最近的研究和以前臨床試驗(yàn)的結(jié)果都明確表明，皮質(zhì)類固醇可以減輕放射學(xué)檢查顯示的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)展。表１列出了使用皮質(zhì)類固醇的一些指南。

表１　最大程度改善治療轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵

皮質(zhì)類固醇的不良反應(yīng)包括：皮膚變薄、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松癥、高血壓和高脂血癥。后３種情況可以通過積極處理骨質(zhì)疏松癥和心血管危險(xiǎn)因素而預(yù)防。所有服用皮質(zhì)類固醇的病人都應(yīng)該補(bǔ)鈣（１．０～１．５ ｇ／天）和補(bǔ)充維生素Ｄ（８００ ＩＵ／天）。雙膦酸鹽對(duì)減少服用皮質(zhì)類固醇者的椎體骨折非常有效（發(fā)生率降低７０％），骨密度低（Ｔ評(píng)分≤－２）的病人應(yīng)使用該藥。

    合成性ＤＭＡＲＤｓ

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的理想治療，需要采用ＤＭＡＲＤｓ來快速并持久地抑制炎癥。一項(xiàng)對(duì)盲法臨床試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析表明，甲氨蝶呤（ＭＴＸ）、柳氮磺吡啶、肌內(nèi)金和青霉胺的相對(duì)療效相似。抗瘧藥（如氯喹和羥氯喹）不太有效。青霉胺由于其毒性反應(yīng)，口服金制劑由于其療效有限，現(xiàn)在都已很少用。

觀察性臨床試驗(yàn)已經(jīng)明確證實(shí)，ＭＴＸ最可能產(chǎn)生長(zhǎng)期療效，因此最常選用ＭＴＸ作為初始治療。ＭＴＸ療效好并且持久、毒性反應(yīng)可被接受、費(fèi)用低。ＭＴＸ治療者的病死率低于非ＭＴＸ治療者。同時(shí)使用葉酸（１～３ ｍｇ／天）或亞葉酸（ＭＴＸ給藥后１２～２４小時(shí)給予２．５～５ ｍｇ）可顯著減輕毒性反應(yīng)，但不降低療效，并可提高對(duì)ＭＴＸ的耐受性。大多數(shù)資料提示，ＭＴＸ的最有效劑量是１７．５～３０ ｍｇ／周。口服吸收變異很大，在口服療效不佳時(shí)，可試用皮下注射或肌肉注射給藥。

來氟米特是一種新的合成性ＤＭＡＲＤｓ，其療效與柳氮磺吡啶或中等劑量ＭＴＸ相同。羥氯喹被認(rèn)為是作用最弱但耐受性最好的ＤＭＡＲＤｓ，最常與ＭＴＸ合用。柳氮磺吡啶的療效與ＭＴＸ相似，是美國(guó)最常聯(lián)合使用的ＤＭＡＲＤｓ。

過去由于擔(dān)心ＤＭＡＲＤｓ的毒性反應(yīng)而延遲了這些藥物在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用。但現(xiàn)在普遍認(rèn)可，對(duì)于大多數(shù)病人，延遲治療的后果超出可能的毒性反應(yīng)。但使用時(shí)需要認(rèn)真監(jiān)測(cè)，重點(diǎn)是防止肝臟損害。必須每４～８周測(cè)定１次血清白蛋白和氨基轉(zhuǎn)移酶。如果氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高超過正常值上限，則應(yīng)減少ＭＴＸ劑量，如果持續(xù)升高，則應(yīng)停藥。還要進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清肌酐測(cè)定。

ＭＴＸ和來氟米特都有致畸性。ＭＴＸ罕見引起亞急性肺炎（全世界報(bào)告５１例），但一旦發(fā)生則有生命危險(xiǎn)。如果根據(jù)臨床表現(xiàn)或胸部Ｘ線表現(xiàn)疑及肺炎，則應(yīng)立即停藥，并且不要再次使用。羥氯喹是所有ＤＭＡＲＤｓ中耐受性最好的藥物，如果用藥劑量低于６．５ ｍｇ／ｋｇ瘦體重／天，則病人只需每年到眼科就診１次，以防止視網(wǎng)膜毒性反應(yīng)的發(fā)生。

米諾環(huán)素對(duì)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有效。當(dāng)以ＡＣＲ５０作為療效指標(biāo)時(shí)，米諾環(huán)素初始治療的效果優(yōu)于安慰劑（有效率６５％對(duì)１３％）和羥氯喹（６０％對(duì)３３％）。３０％長(zhǎng)期接受米諾環(huán)素治療的病人可出現(xiàn)可逆性色素沉著。

ＤＭＡＲＤｓ的聯(lián)合治療

１０年前ＤＭＡＲＤｓ聯(lián)合用藥很罕見。但目前美國(guó)至少三分之一接受風(fēng)濕科醫(yī)師治療的病人采用聯(lián)合治療。ＭＴＸ（１７．５ ｍｇ／周）、柳氮磺吡啶（１ ｇ或２ ｇ／天）和羥氯喹（４００ ｍｇ／天）三藥聯(lián)合治療的療效優(yōu)于ＭＴＸ單藥治療，也優(yōu)于ＭＴＸ與另一藥物的聯(lián)合治療。在疾病早期，ＤＭＡＲＤｓ聯(lián)合治療的療效也優(yōu)于單藥治療。聯(lián)合治療者起效快，較少因毒性反應(yīng)而中途退出研究，最重要的是，５年時(shí)的疾病進(jìn)展放射學(xué)證據(jù)較輕。

    初始治療

盡早確診并開始ＤＭＡＲＤｓ治療是成功治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的基礎(chǔ)。大多數(shù)風(fēng)濕病醫(yī)師都選擇ＭＴＸ作為大多數(shù)病人的初始治療。下列病人不應(yīng)使用ＭＴＸ：有肝腎基礎(chǔ)病者、飲酒者、計(jì)劃近期妊娠者、不愿接受定期實(shí)驗(yàn)室檢查者。許多醫(yī)師在開始治療時(shí)，經(jīng)常采用５～７．５ ｍｇ／天潑尼松作為過渡治療，直到緩慢起效的ＤＭＡＲＤｓ開始起效后，皮質(zhì)類固醇才逐漸減量。

ＭＴＸ的開始劑量為７．５～１５ ｍｇ，口服給藥，每周１次。如果疾病持續(xù)活動(dòng)（關(guān)節(jié)腫脹和疼痛），大多數(shù)病人都如此，則應(yīng)增加劑量，每１～２個(gè)月增加５ ｍｇ，直到２０～３０ ｍｇ／周。如果疾病還持續(xù)活動(dòng)，則應(yīng)改為皮下注射給藥，如果還活動(dòng)，則應(yīng)加用其他ＤＭＡＲＤｓ。

    確診病人的治療

如果ＭＴＸ ２０～３０ ｍｇ／周治療２～３個(gè)月后疾病仍活動(dòng)，或雖然補(bǔ)充了葉酸，但仍然不能耐受較高劑量的ＭＴＸ，則當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)做法是，在ＭＴＸ基礎(chǔ)上增加另一種ＤＭＡＲＤｓ。

對(duì)于ＭＴＸ治療后疾病仍活動(dòng)的病人，當(dāng)前最經(jīng)濟(jì)的首選治療是加用柳氮磺吡啶和（或）羥氯喹。如果這些ＤＭＡＲＤｓ聯(lián)合治療３個(gè)月后疾病仍活動(dòng)（表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹和觸痛），則應(yīng)在ＭＴＸ基礎(chǔ)上加用來氟米特或ＴＮＦ抑制劑。

如果在疾病開始后３個(gè)月內(nèi)開始ＤＭＡＲＤｓ治療，則大多數(shù)病人在１年內(nèi)病情都能得到良好控制。如果炎癥未能得到充分控制，則應(yīng)加用ＴＮＦ抑制劑。