心血管疾病在慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者中非常普遍,是導(dǎo)致患者殘疾和死亡的主要原因。2005年Kramer等對(duì)41例CKD3~5期患者的研究表明,不伴糖尿病者(n=28)冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)生率為25%,伴糖尿病者(n=13)高達(dá)93%。2004年Spiegel等研究發(fā)現(xiàn),腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)<15 ml/min的CKD患者伴(n=73)與不伴(n=56)糖尿病者中冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)生率分別為73%和54%。近年研究提示,CKD患者的骨及礦物質(zhì)代謝紊亂可能通過(guò)血管鈣化的機(jī)制導(dǎo)致心血管疾病。

    血管鈣化的危險(xiǎn)因素    流行病學(xué)和臨床資料提示,CKD患者發(fā)生血管鈣化的危險(xiǎn)因素包括高齡、吸煙、高血壓、糖尿病、脂代謝異常、肥胖、運(yùn)動(dòng)不足,還包括尿毒癥相關(guān)因素如內(nèi)分泌(甲狀旁腺素、甲狀旁腺素相關(guān)肽、維生素D、雌激素等)和鈣磷代謝紊亂、慢性炎癥、使用磷結(jié)合劑和肝素等。其中鈣磷代謝紊亂及與之相關(guān)的血管鈣化發(fā)生率增加受到廣泛關(guān)注。血管鈣化與粥樣硬化斑塊數(shù)量和心血管事件的發(fā)生密切相關(guān),目前被認(rèn)為是強(qiáng)有力的心血管病死率和總死亡率預(yù)測(cè)因素。許多CKD患者在發(fā)生心血管事件之前即有廣泛的血管鈣化, CKD患者的血管和瓣膜鈣化較普通人群更快和嚴(yán)重。

    血管鈣化的病理及臨床表現(xiàn)    CKD 患者動(dòng)脈鈣化主要有兩種形式。一是內(nèi)膜鈣化,為動(dòng)脈粥樣硬化的表現(xiàn)之一,鈣化發(fā)生在斑塊形成晚期,局限于粥樣斑塊內(nèi),可使管腔狹窄,血流減少,晚期血管堵塞,導(dǎo)致組織缺血壞死,發(fā)生在冠狀動(dòng)脈可致心肌梗死、心律失常和猝死。二是中層鈣化,又稱Monckeberg 鈣化,發(fā)生在動(dòng)脈中層,主要累及內(nèi)彈力膜,整條動(dòng)脈受累,中膜鈣化是CKD血管鈣化的特點(diǎn),它不阻塞管腔,但使血管順應(yīng)性降低,進(jìn)而引起血流動(dòng)力學(xué)異常,表現(xiàn)為收縮壓升高、舒張壓降低,脈壓增寬,最終引起左室肥大、冠狀動(dòng)脈灌注不足。    還有一類較特殊的血管鈣化,稱為鈣化防御或鈣性尿毒癥性小動(dòng)脈病(CUA),主要表現(xiàn)為小動(dòng)脈血管壁中層鈣化、內(nèi)膜增生,血管纖維化伴周?chē)M織缺血性壞死,出現(xiàn)皮膚潰瘍甚至壞疽,多見(jiàn)于CKD 5 期患者,發(fā)生率為1%~4.1% 。

    血管鈣化的病理生理機(jī)制   近年來(lái),血管鈣化被認(rèn)為是一種類似于骨和軟骨形成的主動(dòng)調(diào)節(jié)過(guò)程,主要特征是血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)發(fā)生骨樣變化。VSMC在許多因素刺激下能轉(zhuǎn)分化為成骨細(xì)胞樣細(xì)胞,這是血管鈣化的中心環(huán)節(jié)。目前推測(cè)CKD5期血管鈣化的發(fā)生經(jīng)過(guò)三個(gè)步驟,首先VSMC轉(zhuǎn)分化為成骨樣細(xì)胞,然后這些細(xì)胞產(chǎn)生膠原和非膠原的基質(zhì)蛋白作為礦化的核心,最后當(dāng)促進(jìn)礦化的動(dòng)力(如鈣磷乘積增加、高磷血癥) 超過(guò)了礦化抑制物(如胎球蛋白和基質(zhì)Gla蛋白) 的作用,核心便開(kāi)始礦化。研究已證實(shí)尿毒癥患者血清能誘導(dǎo)鈣化及體外VSMC的成骨細(xì)胞分化,明確導(dǎo)致血管鈣化的潛在激活物十分重要。   臨床資料顯示,血管鈣化與鈣磷代謝異常有關(guān),其中高磷血癥及鈣磷乘積升高的作用較受重視。體外研究發(fā)現(xiàn),在暴露高磷環(huán)境下,部分VSMC可出現(xiàn)礦化,另有部分細(xì)胞表達(dá)成骨細(xì)胞表型,最終引起細(xì)胞鈣化。高鈣、高磷及高鈣磷乘積可通過(guò)被動(dòng)誘導(dǎo)或直接作用于VSMC而促進(jìn)骨外鈣化。低轉(zhuǎn)化性骨病是引起血管鈣化的最大危險(xiǎn)因素,無(wú)動(dòng)力型骨骼不能處理急性鈣負(fù)荷。CKD患者應(yīng)避免過(guò)量使用鈣劑及鈣三醇,防止過(guò)度抑制甲狀旁腺素分泌。此外,慢性炎癥、脂代謝異常、透析持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)等均可促進(jìn)血管鈣化。

    血管鈣化的檢測(cè)    目前,檢查血管鈣化的手段有X線平片、超聲、同位素閃爍成像、CT掃描等,但均不能分辨鈣化位于血管內(nèi)層或中層,且缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)系統(tǒng),可重復(fù)性尚待證實(shí)。X線平片簡(jiǎn)便易行,但敏感性不夠且不易定量,更適于篩查血管鈣化的患病率。超聲也可用于評(píng)價(jià)血管及瓣膜鈣化的程度,但僅可進(jìn)行半定量分析。CT 可顯示心臟和大血管鈣化,但掃描時(shí)間長(zhǎng),難以完全克服心臟搏動(dòng)的影響。最新的超高速CT掃描(電子束CT及更先進(jìn)的多層螺旋CT掃描)可選擇性地在心臟舒張期內(nèi)成像,避免偽影形成,為冠狀動(dòng)脈及主動(dòng)脈鈣化的檢測(cè)提供了重復(fù)性好的定量手段,但其可靠性還需進(jìn)一步驗(yàn)證。99mTC 亞甲基二磷酸吡啶核苷酸全身骨掃描可顯示心、肺等處鈣化,但靈敏度差。

    血管鈣化的防治  血管鈣化很難治療,腎移植也不能阻止其進(jìn)展,目前多數(shù)治療方案都著重于預(yù)防和控制。控制血磷水平是首要目標(biāo)之一,措施包括:① 飲食控制;② 應(yīng)用不含鈣的磷結(jié)合劑renagel、碳酸鑭、鹽酸司維拉姆等糾正高血磷,降低鈣磷乘積;③ 減輕鈣負(fù)荷,減少腸道鈣吸收,應(yīng)用高鈣透析液和含鈣的磷結(jié)合劑;④ 合理應(yīng)用維生素D包括活性維生素D、維生素D類似物paricalcitol、鈣模擬劑cinacalcet等,將甲狀旁腺素控制在適宜范圍;⑤ 對(duì)于嚴(yán)重的繼發(fā)性甲旁亢行甲狀旁腺部分切除;⑥ 充分透析,增加透析頻率和時(shí)間,可采用每日透析或每日夜間透析,增加磷及潛在促進(jìn)血管鈣化的尿毒素的清除;⑦ 糾正脂代謝紊亂及慢性炎癥狀態(tài);⑧ 應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑改善血管順應(yīng)性,減慢脈搏波速度和減輕左室肥厚。