去年公布的SPARCL(積極降低膽固醇預防卒中再發)研究引發了他汀防治缺血性卒中的討論浪潮。今年1月發表在《中華內科雜志》上的《他汀類藥物預防缺血性卒中/TIA中國專家建議》(以下簡稱《中國專家建議》)正是國內有關專家經過充分討論后達成的專家建議,期望能給臨床醫生以明確的指導。6月29日,在北京召開的2007天壇國際腦血管病會議新聞發布會上,參與此建議起草的北京天壇醫院神經內科主任王擁軍教授就大家關注的問題予以回答。     

    缺血性卒中的他汀治療需按危險分層積極干預    《中國專家建議》建議將患者分為高危和極高危兩類,其中極高危分為兩種,一是缺血性卒中或TIA,并存在以下任一情況:有動脈-動脈栓塞證據、有腦動脈粥樣硬化易損斑塊證據,該類患者屬于極高危Ⅰ,無須檢測血脂水平,立即啟動強化他汀治療。二是缺血性卒中或TIA,伴以下任一危險因素:糖尿病、冠心病、代謝綜合征、持續吸煙,該類患者屬于極高危Ⅱ,如果LDL-C >80 mg/dl,即開始強化降脂治療。其他缺血性卒中/TIA,屬于高危患者,LDL-C降至<100 mg/dl即可(圖1)。在實踐中,特別應該注意對極高危患者的識別,積極干預。      使用他汀預防缺血性卒中常見問題問與答    他汀治療與腦出血是否相關?    早期流行病學研究發現,他汀治療與腦出血相關,但后期研究未發現膽固醇水平與腦出血相關。對早期流行病學現象進行解讀發現,這些研究在設計上存在一些缺陷,如未能排除可能伴隨的社會經濟因素(如營養不良或飲酒等)。未考慮卒中亞型及卒中前有無出血史等,使結果產生了偏倚。   

    1. 他汀用于卒中一級預防未增加腦出血。2004年的一項薈萃分析顯示,隨著總膽固醇降低幅度增加,卒中的危險也隨之降低。 他汀治療時LDL-C水平每降低10%,卒中發生率降低15.6%,卒中的減少與LDL-C降低幅度有關,與基線LDL-C水平無關。同時還發現,應用他汀治療,出血性卒中風險并未增加,相反與安慰劑相比還降低了10%。在納入的研究中,只有LIPID研究顯示出血增加,而其他更多研究顯示他汀減少了腦出血。故從該薈萃分析中可以謹慎得出,尚無充分證據證明使用他汀降低LDL-C會明顯增加腦出血。   

    2. 他汀用于卒中二級預防,應特別警惕既往有腦出血史的患者和存在控制不良的嚴重高血壓的老年男性患者。在卒中二級預防研究――SPARCL研究中,阿托伐他汀顯著降低了缺血性卒中危險,而出血性卒中也有增加。通過對SPARCL出血亞組分析顯示,腦出血風險與出血性卒中病史、男性、年齡增高、高血壓密切相關,而基線或治療后LDL-C水平不會獨立影響出血性卒中風險。他汀治療對出血風險的影響是不均衡的,與其他因素也有關。   

    3. 他汀用于卒中二級預防,效果不容忽視。NNT是一個衡量療效的指標。NNT值越小,說明這種治療的醫學經濟學效果越好。SPARCL研究中,患者在嚴格控制血壓和抗栓治療的基礎上使用他汀,與不用他汀者相比,NNT僅為127.6例,該值較小,說明他汀治療值得推薦。另一個療效指標傷殘調整生命年(DALY)能更全面評估疾病帶來的損失。在SPARCL研究中,阿托伐他汀每治療13.1例患者,可獲得1個DALY。如果獲得1個傷殘調整生命年,抗血小板治療需治療的患者數分別為4.9、8.9、16.6和17.6,由此可見,他汀用于卒中二級預防的療效不亞于抗血小板治療。他汀常規用于卒中二級預防值得嘗試。   

    4. 他汀的總體獲益大于出血風險。臨床中,應該權衡他汀治療的風險和獲益,只要獲益大于風險就應該使用。對SPARCL研究的獲益與風險分析顯示,阿托伐他汀組卒中(主要是缺血性卒中)風險降低了16%(P=0.03)。雖然阿托伐他汀組出血性卒中與安慰劑組相比有所增加,但缺血性卒中的減少更加顯著,獲益大于風險。如果將事件擴展到卒中以外,包括PAD、冠心病及血管性死亡等,他汀治療的獲益更多。因此,使用他汀要有全局的觀念,不能因為增加腦出血就放棄使用他汀治療。   

    眾所周知,抗血小板治療同樣會增加出血風險。但是抗血小板治療的出血風險沒有阻止我們使用阿司匹林。同樣,他汀在二級預防中獲益也遠遠大于風險,不能因為增加腦出血危險而妨礙他汀治療給患者帶來的治療收益。就目前證據看,他汀用于卒中一級預防不會增加腦出血風險,他汀用于卒中二級預防時,既往有腦出血病史的患者以及血壓控制不良的嚴重高血壓老年男性患者應警惕腦出血。      

    血脂達標后,如何調整維持劑量?如何與患者溝通?    不同危險分層的患者LDL-C目標值不同。危險程度越高,需要達到的LDL-C目標值越低。極高危患者應強化他汀治療,使LDL-C降至2.1 mmol/L(80 mg/dl),或降幅>40%;對高危患者應進行標準降脂治療,使LDL-C降至2.6 mmol/L(100 mg/dl),或降幅為30%~40%。   

    1.血脂達標后,長期維持原劑量。因為患者只有堅持長期強化治療,才能更多獲益。一項對58項隨機對照試驗進行的薈萃分析,計算了他汀治療1~2年、3~5年及6年后,與不同LDL-C降低幅度對應的缺血性事件的減少情況。結果顯示,LDL-C降幅越大,所需治療時間越長,缺血事件減少程度越高。表明控制危險因素時間越長療效越佳。   

    2.醫生的正確引導可使更多患者規范使用他汀長期治療。醫生應從以下3方面對患者做出解釋:①降膽固醇治療的目的不是降低LDL-C,而是通過降低LDL-C減少心血管事件,不能將他汀僅僅作為降脂藥。②膽固醇異常是代謝性疾病,如果不加以控制,膽固醇水平會回升,因此需要長期治療。③只有長期強化降膽固醇治療,才能有效預防心腦血管事件。      

    如何正確評價他汀療效,合理選用他汀?    他汀的差異不僅是降低LDL-C療效不同。不同他汀治療時,在LDL-C降低程度相同的情況下,患者獲益是不同的。   

    1. 同等降低LDL-C,阿托伐他汀更顯著地減少心血管事件。荷蘭的一項回顧性分析顯示,阿托伐他汀10 mg組的累計無事件率最高,與其他他汀相比相對風險降低30%(圖2)。由此可以得出,阿托伐他汀臨床常用劑量比其他汀常用劑量能更大幅度地減少心血管事件。   

    2. 同等降低LDL-C,阿托伐他汀治療者獲益更早。在MIRACL和PROVE IT研究中,早在120天和90天就顯示了阿托伐他汀的臨床益處,同時在PROVE IT中患者獲益持續至24個月。   

    3. 同等降低LDL-C,阿托伐他汀阻斷斑塊進展。REVERSAL研究比較了阿托伐他汀80 mg/d和普伐他汀40 mg/d對降低LDL-C水平和冠脈粥樣硬化斑塊體積的影響。當LDL-C均降低50%時,普伐他汀組斑塊仍在進展,而阿托伐他汀阻斷了斑塊進展。   

    4. 并非所有他汀都有卒中二級預防作用。在心臟保護試驗(HPS)中,辛伐他汀40 mg盡管可以顯著降低無腦血管病史患者的卒中發生率(一級預防有效),但對于有卒中病史的患者未見有顯著療效(二級預防無效)。這引發我們的思考。首先,HPS研究中入選的患者發生卒中的時間間隔平均已達4.3年,此時再發卒中的危險已經很低。SPARCL研究入選患者為1~6個月內發生過卒中,平均間隔3個月,提示卒中患者越早使用他汀獲益越多。其次,在兩項研究中,不同他汀劑量所能達到的LDL-C降低程度不同。在HPS研究中,辛伐他汀40 mg僅使LDL-C降低39 mg/dl,而在SPARCL研究中,阿托伐他汀80 mg使LDL-C降低56 mg/dl,提示卒中二級預防需要強化他汀治療才能獲益。最后,兩項研究結果的差異可能與他汀的降脂外作用不同有關,降脂外作用可能比LDL-C降低更為重要,當然還需要進一步研究論證。   

    上述研究給予我們如下啟示,臨床實踐中,即使LDL-C降低幅度相同,不同他汀治療的心血管獲益仍有顯著差異。因此不能根據LDL-C降幅簡單地推斷他汀的療效等式。除LDL-C外,可能還有其他機制影響他汀的臨床療效,如抗炎、抗氧化及改善內皮功能等,這些有待進一步研究。    總之,在缺血性卒中的二級預防中,應當根據患者的危險分層,積極使用他汀治療。