去年公布的SPARCL(積極降低膽固醇預(yù)防卒中再發(fā))研究引發(fā)了他汀防治缺血性卒中的討論浪潮。今年1月發(fā)表在《中華內(nèi)科雜志》上的《他汀類藥物預(yù)防缺血性卒中/TIA中國專家建議》(以下簡稱《中國專家建議》)正是國內(nèi)有關(guān)專家經(jīng)過充分討論后達(dá)成的專家建議,期望能給臨床醫(yī)生以明確的指導(dǎo)。6月29日,在北京召開的2007天壇國際腦血管病會(huì)議新聞發(fā)布會(huì)上,參與此建議起草的北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任王擁軍教授就大家關(guān)注的問題予以回答。     

    缺血性卒中的他汀治療需按危險(xiǎn)分層積極干預(yù)    《中國專家建議》建議將患者分為高危和極高危兩類,其中極高危分為兩種,一是缺血性卒中或TIA,并存在以下任一情況:有動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞證據(jù)、有腦動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊證據(jù),該類患者屬于極高危Ⅰ,無須檢測血脂水平,立即啟動(dòng)強(qiáng)化他汀治療。二是缺血性卒中或TIA,伴以下任一危險(xiǎn)因素:糖尿病、冠心病、代謝綜合征、持續(xù)吸煙,該類患者屬于極高危Ⅱ,如果LDL-C >80 mg/dl,即開始強(qiáng)化降脂治療。其他缺血性卒中/TIA,屬于高危患者,LDL-C降至<100 mg/dl即可(圖1)。在實(shí)踐中,特別應(yīng)該注意對極高危患者的識(shí)別,積極干預(yù)。      使用他汀預(yù)防缺血性卒中常見問題問與答    他汀治療與腦出血是否相關(guān)?    早期流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),他汀治療與腦出血相關(guān),但后期研究未發(fā)現(xiàn)膽固醇水平與腦出血相關(guān)。對早期流行病學(xué)現(xiàn)象進(jìn)行解讀發(fā)現(xiàn),這些研究在設(shè)計(jì)上存在一些缺陷,如未能排除可能伴隨的社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素(如營養(yǎng)不良或飲酒等)。未考慮卒中亞型及卒中前有無出血史等,使結(jié)果產(chǎn)生了偏倚。   

    1. 他汀用于卒中一級預(yù)防未增加腦出血。2004年的一項(xiàng)薈萃分析顯示,隨著總膽固醇降低幅度增加,卒中的危險(xiǎn)也隨之降低。 他汀治療時(shí)LDL-C水平每降低10%,卒中發(fā)生率降低15.6%,卒中的減少與LDL-C降低幅度有關(guān),與基線LDL-C水平無關(guān)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn),應(yīng)用他汀治療,出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)并未增加,相反與安慰劑相比還降低了10%。在納入的研究中,只有LIPID研究顯示出血增加,而其他更多研究顯示他汀減少了腦出血。故從該薈萃分析中可以謹(jǐn)慎得出,尚無充分證據(jù)證明使用他汀降低LDL-C會(huì)明顯增加腦出血。   

    2. 他汀用于卒中二級預(yù)防,應(yīng)特別警惕既往有腦出血史的患者和存在控制不良的嚴(yán)重高血壓的老年男性患者。在卒中二級預(yù)防研究――SPARCL研究中,阿托伐他汀顯著降低了缺血性卒中危險(xiǎn),而出血性卒中也有增加。通過對SPARCL出血亞組分析顯示,腦出血風(fēng)險(xiǎn)與出血性卒中病史、男性、年齡增高、高血壓密切相關(guān),而基線或治療后LDL-C水平不會(huì)獨(dú)立影響出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。他汀治療對出血風(fēng)險(xiǎn)的影響是不均衡的,與其他因素也有關(guān)。   

    3. 他汀用于卒中二級預(yù)防,效果不容忽視。NNT是一個(gè)衡量療效的指標(biāo)。NNT值越小,說明這種治療的醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)效果越好。SPARCL研究中,患者在嚴(yán)格控制血壓和抗栓治療的基礎(chǔ)上使用他汀,與不用他汀者相比,NNT僅為127.6例,該值較小,說明他汀治療值得推薦。另一個(gè)療效指標(biāo)傷殘調(diào)整生命年(DALY)能更全面評估疾病帶來的損失。在SPARCL研究中,阿托伐他汀每治療13.1例患者,可獲得1個(gè)DALY。如果獲得1個(gè)傷殘調(diào)整生命年,抗血小板治療需治療的患者數(shù)分別為4.9、8.9、16.6和17.6,由此可見,他汀用于卒中二級預(yù)防的療效不亞于抗血小板治療。他汀常規(guī)用于卒中二級預(yù)防值得嘗試。   

    4. 他汀的總體獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)。臨床中,應(yīng)該權(quán)衡他汀治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益,只要獲益大于風(fēng)險(xiǎn)就應(yīng)該使用。對SPARCL研究的獲益與風(fēng)險(xiǎn)分析顯示,阿托伐他汀組卒中(主要是缺血性卒中)風(fēng)險(xiǎn)降低了16%(P=0.03)。雖然阿托伐他汀組出血性卒中與安慰劑組相比有所增加,但缺血性卒中的減少更加顯著,獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。如果將事件擴(kuò)展到卒中以外,包括PAD、冠心病及血管性死亡等,他汀治療的獲益更多。因此,使用他汀要有全局的觀念,不能因?yàn)樵黾幽X出血就放棄使用他汀治療。   

    眾所周知,抗血小板治療同樣會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。但是抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)沒有阻止我們使用阿司匹林。同樣,他汀在二級預(yù)防中獲益也遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn),不能因?yàn)樵黾幽X出血危險(xiǎn)而妨礙他汀治療給患者帶來的治療收益。就目前證據(jù)看,他汀用于卒中一級預(yù)防不會(huì)增加腦出血風(fēng)險(xiǎn),他汀用于卒中二級預(yù)防時(shí),既往有腦出血病史的患者以及血壓控制不良的嚴(yán)重高血壓老年男性患者應(yīng)警惕腦出血。      

    血脂達(dá)標(biāo)后,如何調(diào)整維持劑量?如何與患者溝通?    不同危險(xiǎn)分層的患者LDL-C目標(biāo)值不同。危險(xiǎn)程度越高,需要達(dá)到的LDL-C目標(biāo)值越低。極高危患者應(yīng)強(qiáng)化他汀治療,使LDL-C降至2.1 mmol/L(80 mg/dl),或降幅>40%;對高危患者應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)降脂治療,使LDL-C降至2.6 mmol/L(100 mg/dl),或降幅為30%~40%。   

    1.血脂達(dá)標(biāo)后,長期維持原劑量。因?yàn)榛颊咧挥袌?jiān)持長期強(qiáng)化治療,才能更多獲益。一項(xiàng)對58項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行的薈萃分析,計(jì)算了他汀治療1~2年、3~5年及6年后,與不同LDL-C降低幅度對應(yīng)的缺血性事件的減少情況。結(jié)果顯示,LDL-C降幅越大,所需治療時(shí)間越長,缺血事件減少程度越高。表明控制危險(xiǎn)因素時(shí)間越長療效越佳。   

    2.醫(yī)生的正確引導(dǎo)可使更多患者規(guī)范使用他汀長期治療。醫(yī)生應(yīng)從以下3方面對患者做出解釋:①降膽固醇治療的目的不是降低LDL-C,而是通過降低LDL-C減少心血管事件,不能將他汀僅僅作為降脂藥。②膽固醇異常是代謝性疾病,如果不加以控制,膽固醇水平會(huì)回升,因此需要長期治療。③只有長期強(qiáng)化降膽固醇治療,才能有效預(yù)防心腦血管事件。      

    如何正確評價(jià)他汀療效,合理選用他汀?    他汀的差異不僅是降低LDL-C療效不同。不同他汀治療時(shí),在LDL-C降低程度相同的情況下,患者獲益是不同的。   

    1. 同等降低LDL-C,阿托伐他汀更顯著地減少心血管事件。荷蘭的一項(xiàng)回顧性分析顯示,阿托伐他汀10 mg組的累計(jì)無事件率最高,與其他他汀相比相對風(fēng)險(xiǎn)降低30%(圖2)。由此可以得出,阿托伐他汀臨床常用劑量比其他汀常用劑量能更大幅度地減少心血管事件。   

    2. 同等降低LDL-C,阿托伐他汀治療者獲益更早。在MIRACL和PROVE IT研究中,早在120天和90天就顯示了阿托伐他汀的臨床益處,同時(shí)在PROVE IT中患者獲益持續(xù)至24個(gè)月。   

    3. 同等降低LDL-C,阿托伐他汀阻斷斑塊進(jìn)展。REVERSAL研究比較了阿托伐他汀80 mg/d和普伐他汀40 mg/d對降低LDL-C水平和冠脈粥樣硬化斑塊體積的影響。當(dāng)LDL-C均降低50%時(shí),普伐他汀組斑塊仍在進(jìn)展,而阿托伐他汀阻斷了斑塊進(jìn)展。   

    4. 并非所有他汀都有卒中二級預(yù)防作用。在心臟保護(hù)試驗(yàn)(HPS)中,辛伐他汀40 mg盡管可以顯著降低無腦血管病史患者的卒中發(fā)生率(一級預(yù)防有效),但對于有卒中病史的患者未見有顯著療效(二級預(yù)防無效)。這引發(fā)我們的思考。首先,HPS研究中入選的患者發(fā)生卒中的時(shí)間間隔平均已達(dá)4.3年,此時(shí)再發(fā)卒中的危險(xiǎn)已經(jīng)很低。SPARCL研究入選患者為1~6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過卒中,平均間隔3個(gè)月,提示卒中患者越早使用他汀獲益越多。其次,在兩項(xiàng)研究中,不同他汀劑量所能達(dá)到的LDL-C降低程度不同。在HPS研究中,辛伐他汀40 mg僅使LDL-C降低39 mg/dl,而在SPARCL研究中,阿托伐他汀80 mg使LDL-C降低56 mg/dl,提示卒中二級預(yù)防需要強(qiáng)化他汀治療才能獲益。最后,兩項(xiàng)研究結(jié)果的差異可能與他汀的降脂外作用不同有關(guān),降脂外作用可能比LDL-C降低更為重要,當(dāng)然還需要進(jìn)一步研究論證。   

    上述研究給予我們?nèi)缦聠⑹?臨床實(shí)踐中,即使LDL-C降低幅度相同,不同他汀治療的心血管獲益仍有顯著差異。因此不能根據(jù)LDL-C降幅簡單地推斷他汀的療效等式。除LDL-C外,可能還有其他機(jī)制影響他汀的臨床療效,如抗炎、抗氧化及改善內(nèi)皮功能等,這些有待進(jìn)一步研究。    總之,在缺血性卒中的二級預(yù)防中,應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的危險(xiǎn)分層,積極使用他汀治療。