華中科技大學同濟醫學院-衛生部呼吸系疾病重點實驗室（430030）

    研究缺氧性肺血管收縮反應有助于探索降低肺血管反應性以防治肺動脈高壓、肺原性心臟病和高原性心臟病的方法。研究包括4 方面。

    1．導致肺血管與腦血管缺氧反應差異的因素：缺氧使肺血管收縮而腦血管擴張，前者導致肺動脈高壓、肺心病，后者為肺性腦病一發病因素。用擴管藥治療肺動脈高壓同時也擴張腦血管則可加重肺性腦病。研究肺、腦血管缺氧反應相反的機制有助于探索只擴張肺血管而不加重肺性腦病的方法。整體和器官水平實驗發現，在8 種神經、體液因子和鉀通道作用的研究中，僅有脂氧合酶代謝產物、活性氧和ATP 敏感鉀通道的變化是導致肺、腦血管缺氧反應不同的因素，從而提出用脂氧合酶抑制劑、活性氧清除劑和ATP 敏感鉀通道開放劑降肺動脈壓可不加重肺性腦病。培養的肺動脈和腦動脈的內皮細胞和平滑肌細胞測定其在急性缺氧時[Ca2＋]i、IP3、cAMP、cGMP 第二信使的變化，發現肺與腦動脈平滑胞細胞缺氧反應無顯著差異，而兩內皮細胞反應完全不同，說明內皮細胞的異質性是導致肺、腦血管缺氧反應差異的重要因素。

    2．慢性缺氧使缺氧性肺血管收縮（HPV）鈍化的機制：習服性HPV 鈍化：長期居住在高原缺氧環境中會使缺氧性肺血管收縮反應鈍化，從而減輕高原性心臟病和高原肺水腫的發生。研究其鈍化機制有助于探索降低肺血管反應性以防治高原病的方法。（1）由慢性缺氧大鼠及經慢性缺氧培養的肺動脈內皮細胞和平滑肌細胞對急性缺氧的反應與對照組相比較，發現習服性HPV 鈍化與內皮源性舒張因子生成較多、血栓素A2 生成較少，平滑肌細胞[Ca2＋]i 增加較少、cAMP 不減少、cGMP 反而增多、Kv 基因表達減少使缺氧敏感型平滑肌細胞比例減少等相關；（2）高原適應性HPV 鈍化：高原動物的HPV鈍化是遺傳的。實驗發現高原鼠兔的肺血管低反應性與其一氧化氮對HPV 的調節作用較強有關。 

     3．一氧化氮合酶基因表達的調控：一氧化氮是HPV最重要的調節因子，繼續深入研究eNOS 基因表達的調控，發現肺動脈內皮細胞缺氧時有蛋白激酶C 亞型nPKCε的轉位使eNOS 表達增加；組胺生成增多通過H1 受體和鈣/鈣調蛋白依賴的激酶（CaMKⅡ）也增加eNOS 表達。

    4．缺氧性肺動脈高壓的治療：（1）內皮素反義寡核苷酸：研制的內皮素前體基因（PPET-1）反義寡核苷酸可抑制內皮細胞生成內皮素（ET）；大鼠整體實驗側腦室注反義寡核苷酸可選擇性降低由缺氧所致下丘腦ET 含量的增多和降低肺動脈壓；（2）營養合劑：將能影響血管活性物質的生成、作用或清除的營養成分組成合劑，實驗發現大鼠長期服此營養合劑可減輕缺氧性肺血管收縮反應和顯著減輕由慢性缺氧引起的肺心病。