美國霍華德?休斯醫學院日前進行的一項研究首次構建出，造血干細胞在分化為具體類型的白細胞時所采用的一種調節性環路的數學模型。這個模型解釋了分化中的干細胞令人費解的行為——它們在變成一種確定的細胞類型前，會同時呈現不同細胞類型的遺傳標簽。這項研究的結果刊登在《細胞》（Cell）雜志上。

    研究人員指出，細胞決定分化類型的環路圖的概念會使干細胞生物學研究人員能夠誘導未成熟的干細胞發育成具有治療功能的特定類型的細胞。盡管這項研究確定出的只是造血干細胞的分化圖，但是研究人員表示這種調節網絡的基本原則在其他組織中的細胞類型分化中也適用。這項研究也為干細胞分化誘導研究翻開了新的篇章。
為了構建這個數學模型，霍華德休斯醫學院的研究人員與芝加哥大學相關人員進行了合作研究。研究人員將注意力放在兩種白細胞類型——巨噬細胞和嗜中性粒細胞上。巨噬細胞是一種能長期存活的機體免疫系統的“垃圾處理”細胞，而“短命”的嗜中性粒細胞則是免疫系統中聚集在感染位點并吞下入侵病毒或細菌的“獵手”。每種細胞類型都依賴它自己的一套功能性活性基因來實施它在抵抗感染中的特定任務。

    但是在成熟前，巨噬細胞和嗜中性粒細胞的決定基因是一模一樣的。兩種細胞都來自骨髓祖細胞。研究人員希望知道骨髓祖細胞如何決定它們應該變成巨噬細胞還是嗜中性粒細胞。這些細胞的調節系統基本是由轉錄因子蛋白構成，這種因子控制許多基因的活動。一個重要的科學謎團就是未成熟造血干細胞如何啟動形成某種細胞所需的基因表達，而不會向著另外一條路線發展。知道這個控制關鍵轉錄因子的路線對了解不同干細胞如何形成特定細胞的過程具有重要意義。

    這項研究和以前的相關研究結果共同構建了這樣的一個系統。研究人員此前確定出轉錄因子PU.1蛋白是觸發骨髓祖細胞發育的一個關鍵基因開關，并確定出一個叫做C/EBPα的轉錄因子是另外的一個發育開關。但是，這兩個“開關”如何工作還不清楚。這種轉錄因子在巨噬細胞和嗜中性粒細胞中的含量水平都很高。它們似乎都能直接活化巨噬細胞或嗜中性粒細胞的基因。但是在巨噬細胞中的嗜中性粒細胞基因被關閉；嗜中性粒細胞中的巨噬細胞基因也處于關閉狀態。那么，這些巨噬細胞和嗜中性粒細胞基因如何利用相同的一套基本調節因子來產生特定的基因表達模式呢？

    為了回答這個問題，研究人員利用缺少PU.1蛋白的小鼠祖細胞來進行研究。他們通過引入不同含量的PU.1蛋白來操縱這些細胞的分化“機關”。當研究人員引入低濃度的PU.1蛋白時，他們發現細胞能同時活化巨噬細胞和嗜中性粒細胞基因，這個發現非常重要，因為其首次闡明了這種混合的細胞血統模式如何被建立的機制。他們發現，當增加PU.1蛋白（能誘導巨噬細胞分化）的濃度時，細胞首先經歷一種過渡形態的混合性細胞型態，但之后會觸發新的、能抑制嗜中性粒細胞基因的調節蛋白表達并活化巨噬細胞基因。通過同樣的方法，研究人員確定出了在嗜中性粒細胞分化過程中能關閉巨噬細胞基因的對應抑制蛋白。

    研究人員表示，這個抑制環路的發現可能是了解許多干細胞調節過程的關鍵。根據這些新發現以及其他實驗的結果，研究人員構建出一種能描繪掌控祖細胞發育的調節網絡機制。這種網絡機制將能幫助研究人員解釋多種組織中的細胞機制如何利用引導性調節信號和非引導性調節因子進行發育。這個造血干細胞調節環路的確定還將有助于人們深入了解并治療白血病。